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1 El aniversario 30 de la revista nuclear C I T M A > publicaciones > nucleus

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3 Editorial El aniversario 30 de la revista nuclear... 1 Consejo Editorial Panorama Nuclear Resultados finales del programa cubano con niños de territorios afectados por el accidente de Chernóbil... 2 Julio Medina, Omar García Introducción de tecnologías para el diagnóstico y el tratamiento del cáncer en Cuba... 8 Mayka Caridad Guerrero Cancio, Teresa de la Caridad Romero Pérez Ciencias Nucleares Hitos en el desarrollo de los radiofármacos PET...13 Tatsuo Ido, Tania Valdés Imagen molecular del microentorno del cáncer Alberto Signore, Filippo Galli, Sveva Auletta, Eleonora Briganti and Chiara Lauri Fósforo-32 e itrio-90 como opciones en el tratamiento del dolor óseo metastásico Alejandro Alberti Ramírez, Enrique García Rodríguez, Jorge Cruz Arencibia, José Morín Zorrilla Síntesis y toxicidad de hidrogeles de poli(metacrilato de 2-hidroxietilo-co-acrilamida) obtenidos mediante irradiación con cuantos gamma Manuel Rapado, Marioly Vernhes, Carlos Peniche Radiocronología de sedimentos marinos y su aplicación en la comprensión de los procesos de contaminación ambiental en ecosistemas marinos cubanos Carlos M. Alonso-Hernández, Misael Díaz-Asencio, Miguel Gómez-Batista, Yoelvis Bolaños-Alvares, Alain Muñoz-Caravaca, Yasser Morera-Gómez ámbito Regulatorio 25 años del Centro Nacional de Seguridad Nuclear Alba Guillén Campos De Interés En el centenario del nacimiento del profesor Jorge Guerra Deben Revistas certificadas como Publicaciones Seriadas Científico-Tecnológicas Instrucciones a los autores i

4 Editorial The 30 th anniversary of the nuclear journal... 1 Editorial Board Nuclear Outlook Final results of the Cuban program for children from areas affected by the Chernobyl accident... 2 Julio Medina, Omar García Introduction of technologies for the diagnosis and treatment of cancer in Cuba... 8 Mayka Caridad Guerrero Cancio, Teresa de la Caridad Romero Pérez Nuclear Sciences The milestone of PET radiopharmaceuticals development Tatsuo Ido, Tania Valdés Molecular imaging of cancer microenvironment Alberto Signore, Filippo Galli, Sveva Auletta, Eleonora Briganti and Chiara Lauri Phosphorous-32 and Yttrium-90 as options in the treatment of metastatic bone pain Alejandro Alberti Ramírez, Enrique García Rodríguez, Jorge Cruz Arencibia, José Morín Zorrilla Synthesis and toxicity of poly (2-hydroxyethyl methacrylate-co-acrylamide) hydrogels obtained by gamma photon irradiation Manuel Rapado, Marioly Vernhes, Carlos Peniche Radiochronology of marine sediments and its application to the knowledge of the process of environmental pollution in coastal Cuban ecosystems Carlos M. Alonso-Hernández, Misael Díaz-Asencio, Miguel Gómez-Batista, Yoelvis Bolaños-Alvares, Alain Muñoz-Caravaca, Yasser Morera-Gómez Regulatory Framework 25 years of the National Centre of Nuclear Safety Alba Guillén Campos Of Interest In the 100 th anniversary of Professor Jorge Guerra Deben birth Magazines certified as serial scientific and technological publications Information for authors Consejo editorial Dra. en Ciencias Físicas Angelina Díaz García, Dr. en Ciencias Químicas José Morín Zorrilla, Dr. en Ciencias Médicas Juan Cárdenas Herrera, Dr. en Ciencias Médicas Juan Perfecto Oliva, Dr. en Ciencias Químicas Juan Jaen Osorio, Dr. en Ciencias Físicas Juan Luis François Lacouture, Dr. en Ciencias Físicas Luis Felipe Desdín García, Ing. Luisa Aniska Betancourt Hernández, Dr. en Ciencias Físicas Oscar Díaz Rizo, Dr. en Ciencias Biológicas Omar García Lima, Dr. en Ciencias Ramón B. Pomés Hernández, MSc. en Ingeniería Nuclear Ramón R. Cardona, Dr. en Ciencias Físicas Ramiro J. Guerra Valdés, Dr. en Ciencias Físicas Raúl Oscar Barrachina Tejada Equipo editorial Director: Manuel Álvarez González / Editor Jefe: Luis Felipe Desdín García / Redactor Técnico: Aerulio Tulio Hernández Rivero / Edición: Lourdes González Aguiar Diseño: D.I. Liodibel P. Claro Drake / Traducción: Odalys González Solosabal, Marietta Crespo Pérez / Indización INIS: Iraida Oviedo Rivero / Referencias: Miriam Amado Picasso / Fotomecánica: Alain Ciérvides Sánchez / Producción: Maikel Carrero Pérez / Encuadernación: María Cristina Herrera Rosell, Lázara Pérez Díaz Revista arbitrada, certifi cada por el Ministerio de Ciencia, Tecnología y Medio Ambiente. Referenciada en las Bases de Datos INIS, CUBACIENCIAS Periódica, en el Sistema de Información LATINDEX, ULRICH S, EBSCO, SciELO e INFORMNAUKA. ii

5 EDITORIAL El aniversario 30 de la revista nuclear Se ha dicho que en los cumpleaños se acostumbra elogiar. En cualquier caso, Nucleus cumple 30 años y debemos hacer un alto valorativo. Evitaremos en lo posible los pasamanos sin sustancia y las diatribas de oficio. Si se emprendía un desarrollo nuclear, la idea de crear una revista fue sin dudas pertinente. Cuál revista?, con qué alcance? Tal vez pueda verse en la misión que se declara o mejor, en el número 0 del ya lejano No se debía excluir ninguna temática nuclear, ni noticias relevantes, sobre todo las asociadas al programa cubano. La revista debía tener una estructura y formato, una periodicidad, acordes con lo que se aspiraba comunicar y en determinada medida, orientar. Sin pecar de presuntuosos, tal vez ese propósito inicial ha sido cumplido. Nucleus ha reseñado la evolución y los principales resultados de la política nuclear cubana en organización, ciencia, ingeniería, tecnología, innovación, aplicaciones, formación de recursos humanos, colaboración nacional e internacional, divulgación. No todo, por supuesto, ni siempre con la misma altura y eficacia. Pero, de manera asombrosamente sostenida, contadas pausas aparte. En verdad, un valioso universo informativo al que, de cuando en cuando, hay que acudir y un espacio que sabemos es real y por qué no?, nuestro. En esto último no debe haber sospecha de localismo u orgullo tontos, sino concepto. Nucleus ha pretendido reflejar los emprendimientos cubanos en ciencia y tecnologías de avanzada a partir de lo nuclear, en el contexto de un país de recursos limitados, pero voluntad sostenida de desarrollo. Y eso hay que darlo a conocer. Quién se sirve de ello, a quién va dirigido, qué papel en realidad juega Nucleus? Aunque, tal vez, parecieran obvias las respuestas, son preguntas que después de 30 años debemos hacernos para ajustar la agenda del trabajo venidero. Revista necesariamente multidisciplinaria, aunque no siempre hemos seguido las mismas pautas editoriales o enfoques, se han preservado espacios donde se aúna el estado del arte de algunas temáticas y artículos científicos y tecnológicos, en buena medida, originales. Aspecto que conviene resaltar sin pretensiones, más allá del propósito inicial refrendado y modulado por la práctica. Tal vez debiéramos estimular de manera específica la innovación, de continuo presente en el quehacer de nuestras instituciones y no siempre en nuestras páginas. Asuntos más demandantes como la de ser un espacio que soporte las normas establecidas para postgrados, maestrías y doctorados es algo de alcance todavía insuficiente. Por otra parte, no siempre se publica en Nucleus, lo mejor que podríamos en ciencia y tecnología. Tal vez no sea criticable, aunque no sería desmedido pedir que en Nucleus se publique buena parte de lo mejor que produzcamos. Quisiéramos pensar que se ha hecho realidad la tendencia de dar a lo que se publique el máximo de rigor, no importa que nos tome por el cuello el muchas veces magro Colchón Editorial. Si exiges, no tienes y si tienes sin exigir, te estancas. Unidad y lucha de contrarios. Queremos pensar también que en el proceso de selección, análisis, arbitraje, intercambio con los autores y aprobación de las contribuciones que recibe, Nucleus ha sido una escuela. Así lo hemos experimentado al menos en el Consejo Editorial. Como tiene fanáticos, seguidores, amigos no demasiado entusiastas, detractores, Nucleus, vive. A todos, gracias, a los fanáticos que no se ofusquen y vean por dónde debemos andar, a los seguidores que nos sigan siguiendo, a los detractores que examinen con serenidad sus razones y se sumen, a los amigos que se animen más para que Nucleus, nuestra única revista, no solo viva sino que refleje cada vez con más brillantez y beneficio para todos, nuestro necesario quehacer. Consejo Editorial 1

6 Resultados finales del programa cubano con niños de territorios afectados por el accidente de Chernóbil Resultados finales del programa cubano con niños de territorios afectados por el accidente de Chernóbil Julio Medina 1, Omar García 2 1 Hospital Pediátrico Tarará, La Habana, Cuba 2 Centro de Protección e Higiene de las Radiaciones 20 No entre 41 y 47 AP 6195, Playa, La Habana, Cuba, Fax (537) j.medina@infomed.sld.cu, omar@cphr.edu.cu Resumen Cuba organizó y desarrolló desde 1990 hasta 2011 un programa de atención médica integral masivo y gratuito destinado a niños de áreas afectadas por el accidente de Chernóbil. Este trabajo recoge los resultados finales de este programa, al cual estuvieron vinculados cientos de trabajadores de la salud y la ciencia en Cuba y que permitió, durante más de 21 años, que se trataran y rehabilitaran en la isla un total de pacientes, el 84 % de los cuales eran niños, procedentes fundamentalmente de Ucrania, Rusia y Bielorrusia. Se presentan también otros aspectos de la colaboración médica desarrollada en territorio ucraniano, así como los resultados esenciales de la evaluación del impacto radiológico del accidente en los niños que recibieron asistencia médica en nuestro país. Palabras clave: vigilancia médica, protección contra las radiaciones, reactor CHERNOBIL-4, niños, Cuba, dosimetría Final results of the Cuban program for children from areas affected by the Chernobyl accident Abstract From 1990 till 2011, a free health care program for children from areas affected by the Chernobyl accident was organized and implemented by the Cuban Government. A significant number of qualified personal in medicine and science collaborated with this program. The information gathered for more than 21 years and the conclusive results obtained in the program are presented here. During this time, patients, 84 % children, mostly from Ukraine, Russia and Belarus were treated in the mentioned program. Other aspects of the Cuban medical assistance in Ukraine and the main results obtained in the radiological impact evaluation of the accident on the children treated in Cuba are also included. Key words: medical surveillance, radiation protection, CHERNOBYLSK-4 reactor, children, Cuba, dosimetry Introducción El programa cubano para la atención a niños que habitaban áreas afectadas por el accidente de Chernóbil inició sus actividades el 29 de marzo de 1990, como respuesta del gobierno cubano a solicitudes de organizaciones sociales de la ex Unión Soviética y se trabajó ininterrumpidamente hasta el 24 de noviembre de Fue dirigido por el Ministerio de Salud Pública en coordinación con numerosas instituciones, empresas y organismos del estado. El objetivo fundamental del programa fue brindar atención médica altamente especializada y desarrollar, en un ambiente apropiado, un plan sanatorial de rehabilitación con acciones integrales de 2 salud. Se hicieron, adicionalmente, otras tareas que permitieron evaluar el impacto radiológico del accidente. Este trabajo recoge los principales momentos organizativos del programa, así como las cifras finales de casos atendidos, especificando sus países de procedencia, su composición según edad y sexo, las patologías que presentaban los pacientes recibidos en el programa, las principales investigaciones complementarias que se efectuaron -incluidos los resultados de los estudios dosimétricos y de evaluación de impacto sobre la salud- así como el trabajo médico realizado con adultos y la colaboración médica efectuada en territorio ucraniano. Toda esta información conclusiva, presentada aquí por primera vez, permite ofrecer una visión del esfuerzo

7 P a n o r a m a Nu c l e a r organizativo y de los resultados obtenidos por este programa, que fue único de su tipo en el mundo. Sede principal del programa La sede principal del programa fue un campamento infantil de verano situado en la playa de Tarará, al este de la capital cubana. En esta instalación de 11 km 2, con residencias donde habitualmente radicaban los niños y sus acompañantes funcionaban dos hospitales, una clínica estomatológica, un parque de ambulancias, un centro de elaboración de alimentos, un teatro, escuelas, varios parques y áreas de recreación, entre ellas, 2 km de playa y otras comodidades e instalaciones necesarias para cumplimentar los objetivos propuestos [1, 2]. Selección y clasificación de los pacientes La selección de los pacientes tenía como objetivo elegir a aquellos niños cuyos padecimientos podían ser curados o mitigados en Cuba [3]. La selección de los niños no se realizaba considerando los niveles de la contaminación radiactiva de los territorios donde habitaban, y tenía, por lo tanto, un criterio exclusivamente médico. El proceso de selección incluía: el examen clínico del paciente, la valoración de su posible tratamiento o rehabilitación en Cuba y la clasificación en uno de los siguientes cuatro grupos. Grupo I: Niños con afecciones oncohematológicas y enfermedades graves. Todos necesitaban hospitalización. Tenían estadías de varios meses en dependencia de su recuperación. Grupo II: Niños con diversas patologías que requerían hospitalización. No eran considerados graves. Su estadía era de 60 días o más. Grupo III: Niños con patologías susceptibles de tratamiento ambulatorio. Su estadía fue de entre 45 y 60 días. Grupo IV: Niños relativamente sanos. Su estadía fue igual a la del grupo anterior. Organización de los servicios médicos Los servicios médicos se estructuraron en los tres niveles de atención médica: primario, secundario y terciario: El nivel primario contemplaba la atención médica integral ofrecida por médicos y enfermeras de la familia en las propias viviendas de Tarará donde eran alojados los pacientes. El nivel secundario era ofrecido en los hospitales de Tarará y en diferentes servicios de hospitales pediátricos y clínicos quirúrgicos de la capital del país, mientras que el nivel terciario fue brindado en institutos y centros especializados. Programa de asistencia médica El programa de asistencia médica constaba de los siguientes momentos: a) Examen Médico Integral a todos los pacientes a su llegada, confección de Historia Clínica y dispensarización en la primera semana. b) Exámenes de laboratorio general a todos los pacientes para confirmar y evaluar enfermedades referidas durante el proceso de selección. c) Estudios imagenológicos. d) Exámenes especializados según indicación médica y en correspondencia con las particularidades de cada paciente. e) Interconsulta especializada según necesidad. f) Tratamiento médico integral y rehabilitación. g) Rehabilitación psicológica que incluía consulta con especialistas, actividades de grupos y un amplio programa recreativo cultural que contenía visitas a museos, zoológicos, acuario y otros sitios de interés. h) Atención estomatológica integral. i) Mediciones dosimétricas y estimación de impacto radiológico. j) Vigilancia higiénico-epidemiológica. Número de pacientes recibidos en el programa La Tabla 1 muestra el total de pacientes recibidos en el programa, su distribución por países y la cantidad de adultos y niños que fueron recibidos. El 86 % de los pacientes procedían de Ucrania, el 11,2 % de Rusia y el 2,8 % de Bielorrusia, Armenia y Moldavia. El año de mayor número de pacientes fue 1991 cuando se atendieron casos. Durante los primeros cinco años del programa, siempre recibieron atención medica más de niños al año. De los infantes recibidos en el programa, el 57 % estuvo constituido por niñas y el 43 %, por chicos. En relación a los rangos de edades de los infantes, los menores de cinco años fueron 2 203, lo que representó el 10 % de la totalidad; entre cinco y nueve años recibieron servicios médicos: 4 814, lo que aportó el 22 %; entre 10 y 14 años se atendió el mayor número de niños: , lo que constituyó el 57 % de los casos, mientras que con 15 años o más se atendieron 2 377, para un 11 % de la totalidad. Tabla 1. Total* de pacientes recibidos en el Programa cubano con niños de territorios afectados por el accidente de Chernóbil entre el 29 de marzo de 1990 y el 24 de noviembre de 2011 País Años Niños Adultos Total Moldavia Armenia** Rusia Bielorrusia Ucrania Total *No se incluyen 53 casos (34 niños y 19 adultos), atendidos en 1992, relacionados con el accidente de Goiania en Brasil ocurrido en **Relacionados con el terremoto que afectó a Armenia. Resultados de la atención médica El número de interconsultas realizadas aparece en la Tabla 2 por orden alfabético. La especialidad más demandada fue la de endocrinología, seguida de gastroenterología y dermatología. Cabe destacar que la mayoría de los pacientes fueron portadores de más de una enfermedad crónica. Una información más detallada sobre las principales enfermedades diagnosticadas se ofrece a continuación: 3

8 Resultados finales del programa cubano con niños de territorios afectados por el accidente de Chernóbil Tabla 2. Interconsultas realizadas por especialidad en orden alfabético Especialidad Número Especialidad Número 1. Alergia Inmunología Cardiovascular Neumología Dermatología Neurología Endocrinología Nefrología Estomatología Oftalmología Fisiatría Oncología Gastroenterología Ortopedia Genética Otorrinolaringología (O.R.L.) 9. Ginecología Psicología Hematología Reumatología 634 Principales enfermedades diagnosticadas Afecciones endocrinas El 59,6 % de los pacientes presentó afecciones del sistema endocrino. Se destacaron en orden de frecuencia: la hiperplasia tiroidea IA (23,1 %), la hiperplasia tiroidea IB (12,2 %), la hiperplasia tiroidea grado II (4,3 %), la hiperplasia tiroidea grado III (1,1 %) mientras que otras endocrinopatías, dentro de las cuales sobresalieron, fundamentalmente, la obesidad exógena, la ginecomastia y la baja talla estuvieron presentes en el 18,9 % del total de los niños. Muchos de estos pacientes con afecciones tiroideas mejoraron con solo ponerse en contacto con un medio natural rico en yodo. La mayoría de los pacientes regresó a sus lugares de origen, recuperados con recomendaciones específicas. Afecciones del aparato digestivo El 48,6 % de los niños presentaron afectaciones digestivas. El dolor abdominal recurrente fue el principal motivo de consultas. Se realizaron estudios endoscópicos al 60 % de los afectados por reunir los criterios para su aplicación. Los hallazgos endoscópicos estuvieron relacionados con: hernia hiatal en el esófa*go (5,7 %), gastritis crónica (54,8 %), hiperplasia linfoide (12,8 %), gastritis aguda (1,7 %), pólipos gástricos (1,7 %), duodenitis crónica (39,5 %) e hiperplasia linfoide (6,4 %). En los frotis duodenales parasitológicos, la positividad por giardiasis fue de un 34,5 %. El cambio de los hábitos alimentarios durante la estancia de los infantes en Cuba, unido al diagnóstico, tratamiento y disminución del stress facilitó que todos estos pacientes regresaran curados o mejorados. Afecciones dermatológicas Las afecciones dermatológicas estuvieron presentes en el 42,1 % de los pacientes. Cabe destacar que en el tratamiento del vitíligo, con un 22,2 % de afectados se logró una repigmentación en el 90,3 % de los pacientes atendidos. Con relación a la alopecia, con un 14,3 % de afectados, el tratamiento que se aplicó logró crecimiento del pelo en un 86,4 % de los casos. En la psoriasis, con un 2,6 % de afectados se logró que el 95,4 % de los casos tratados tuvieran una mejoría en el tiempo entre una y otra crisis. Otras afecciones dermatológicas representaron el 3 %. Un factor fundamental en los resultados obtenidos fue que los pacientes con estas afectaciones permanecían por seis meses o más con constancia en el tratamiento. Afecciones estomatológicas El 96,4 % de los niños atendidos en el programa recibieron atención estomatológica y a los afectados se les realizó saneamiento bucal. Las afecciones estomatológicas estuvieron presentes en el 33,5 % de los casos. El índice de caries fue elevado, un 4,2 %, fundamentalmente en la primera década del programa. Afecciones ortopédicas Las enfermedades ortopédicas representaron el 30 % de las afecciones y dentro de ellas se destacaron: la escoliosis (en un 15,2 % de los casos) y el pie plano (en un 9,1 % de los casos). Otras deformidades óseas representaron un 5,7 %. A estos pacientes se les realizó tratamiento rehabilitador, se les entregaron aditamentos ortopédicos y se realizaron las correcciones quirúrgicas en los casos necesarios. Afecciones otorrinolaringológicas Dentro del 21,7 % de afecciones correspondientes a la otorrinolaringología (0RL), la amigdalitis crónica fue mayoritaria con 8,2 %, seguida de la faringitis crónica (5,5 %), la hipoacusia (3,6 %), las desviaciones del septum nasal (3,1 %) y la epítasis (1,3 %). Afecciones alérgicas e inmunológicas Las afecciones alérgicas representaron el 12,4 % y las inmunológicas, el 6,6 %. Fueron más comunes las enfermedades infecciosas recurrentes, la alergia estacional y la dermatitis atópica. Estos casos fueron tratados con vacunas inmunomoduladoras, lo que logró espaciar las crisis. Enfermedades hematológicas De las 122 leucemias atendidas en Cuba, 107 fueron linfoides agudas; nueve, mieloides crónicas; cinco, mieloides agudas y una mielomonocítica crónica. Otros trastornos hematológicos estuvieron presentes en 267 casos, de ellos: seis anemias aplásicas, cuatro casos de hemofilia y 17 de púrpura trombocitopénica idiopática. Se realizaron seis trasplantes de médula ósea, el resto de los casos fue tratado con quimioterapia y radioterapia según las características individuales del caso. Afecciones oncológicas Se trataron 117 pacientes con procesos tumorales, de los cuales el 90,5 % fueron tumores malignos y solo un 9,5 % correspondió a tumores benignos. Hasta la fecha no se tienen referencias de letalidad de ninguno de los casos. 4

9 P a n o r a m a Nu c l e a r Alteraciones psicológicas Las alteraciones psicológicas se manifestaron, sobre todo, en la primera década, como un estrés postraumático con ansiedad, depresión, sobrevaloración de las pérdidas objetivas y subjetivas del desastre, con tendencias inadecuadas en la formación de la personalidad. En la segunda década se caracterizaron por trastornos de adaptación social ocasionados por las diferentes afecciones sufridas por los pacientes. Se realizaron acciones de rehabilitación con pacientes con discapacidad según las afecciones que presentaban. Por afecciones ortopédicas se realizaron acciones de rehabilitación en casos; por afecciones neurológicas, en 461 casos; debidas a neurocirugía, en 18 casos; por cirugía reconstructiva, en 68 casos; por cirugías visuales, en 25 casos; por afecciones reumatológicas, en 68 pacientes y por cirugías complejas, en 26. Afecciones cardiovasculares Las afecciones cardiovasculares representaron el 7,1 % de la totalidad y dentro de ellas se destacaron los soplos funcionales con 3,3 %, las valvulopatias con un 1,4 % mientras que otras afecciones representaron el 2,4 %. En esta especialidad se realizaron, además, 18 intervenciones quirúrgicas complejas. Afecciones oftalmológicas El 9,6 % correspondió a las afecciones oftalmológicas ocasionadas principalmente por trastornos de refracción, resueltos con la entrega de espejuelos. También, las heterotropías, que fueron quirúrgicamente corregidas en su mayoría. Afecciones nefrológicas Solamente el 4,8 % de los pacientes presentaron este tipo de afectación. Las principales afecciones fueron por glomerulopatías. Debe destacarse que se realizaron seis trasplantes renales, con resultados satisfactorios. Afecciones neurológicas Representaron el 5,0 % y las afectaciones fundamentales fueron: cefalea migrañosa, cefalea vascular recurrente y parálisis cerebral infantil. En el caso de las parálisis infantiles se les realizó, en su gran mayoría, tratamiento quirúrgico corrector de deformidades óseas y tratamiento rehabilitador. Intervenciones quirúrgicas La Tabla 3 muestra el número de intervenciones quirúrgicas según la especialidad. Un total de pacientes fueron operados, algunos de ellos con más de un tiempo quirúrgico y con la participación de más de una especialidad en diferentes hospitales. Los operados de glándula tiroidea aportaron los mayores casos para la cirugía general, la amigdalitis crónica y la desviación del tabique a ORL. Se realizaron 18 operaciones cardiovasculares complejas, fueron intervenidos 99 tumores malignos, se efectuaron seis trasplantes de médula y dos trasplantes renales. En oftalmología el estrabismo aportó los mayores casos; en urología, las malformaciones y el varicocele; en ortopedia, la escoliosis y deformidades de miembros, mientras que las secuelas por quemaduras fue el mayor contribuyente a la cirugía reconstructiva. Tabla 3. Número de intervenciones quirúrgicas, según la especialidad, por orden alfabético Especialidad Angiología 21 Cardiovascular 18 Cirugía General 780 Cirugía Reconstructiva 68 Neurocirugía 10 Oftalmología 65 Oncología 99 O.R.L. 167 Ortopedia 343 Trasplantes 8 Urología 108 Total de intervenciones Otros procederes quirúrgicos Intervenciones Otros procederes quirúrgicos se realizaron, fundamentalmente, las biopsias, endoscopias, laparoscopias, medulogramas, criocirugía y otros. Se realizaron 115 biopsias de piel y 412 de tiroides. Estas biopsias fueron las que más pacientes aportaron, aunque se les realizaron a otros órganos en menor cuantía. También aportaron cifras significativas la endoscopia y la laparoscopia digestiva con 102 casos. Investigaciones fundamentales complementarias Rutinariamente se les realizó a todos los pacientes, estudios de laboratorio clínico que incluían: hemograma completo, estudio hormonal de TSH, T3, T4, transaminasas y otros. Dentro de la rutina estaban incluidos, también, estudios imagenológicos como el ultrasonido simple de abdomen y de la glándula tiroidea, así como otros que necesitara el paciente. En total se realizaron estudios en laboratorio clínico, estudios microbiológicos, investigaciones imagenológicas y de otra índole. En hospitales e institutos de la capital se realizaron investigaciones adicionales indicadas por sus propios especialistas. Atención a los adultos ucranianos Aunque el programa fue creado para la atención de niños afectados por la catástrofe de Chernóbil, también se dio cobertura médica a un grupo de adultos que viajaron en calidad de acompañantes, muchos de ellos, portadores de enfermedades crónicas que se agudizaron durante su estancia en nuestro país, así como otros que solicitaban ser atendidos para corroborar diagnósticos. En total se vieron casos (el 52,5 % de los 5

10 Resultados finales del programa cubano con niños de territorios afectados por el accidente de Chernóbil adultos recibidos en el programa), se realizaron interconsultas y un total de investigaciones. Las especialidades más demandadas fueron endocrinología, medicina general, dermatología, oftalmología y ginecología. Los análisis complementarios fueron como promedio cuatro por paciente. Atención médica en Ucrania Desde 1998 y hasta 2011 trabajó, en la Ciudad de Evpatoria, provincia de Crimea, una brigada de médicos cubanos. Entre y personas pasaron cada año por ese programa que fue asesorado por nuestros especialistas. En Kiev se contó con la presencia de un médico cubano, especialista en Pediatría, quien trabajó en la selección y clasificación de los pacientes conjuntamente con el Fondo Juvenil de Chernóbil y posteriormente con el Ministerio de Salud de Ucrania. Existió una representación de Medicuba con la misión del registro de medicamentos cubanos en Ucrania. 6 Evaluaciones dosimétricas y de impacto sobre la salud Para estimar las dosis de radiación y sus repercusiones sobre la salud, se desarrollaron desde 1990 un conjunto de investigaciones por especialistas del Centro de Protección e Higiene de las Radiaciones (CPHR). Estas investigaciones tenían un componente dosimétrico y otro de evaluación del efecto de las dosis de radiación sobre indicadores generales de la salud y sobre indicadores biológicos específicos del daño por radiación. Estos estudios fueron publicados íntegramente por el OIEA [4]. A propósito del presente artículo conclusivo del programa, a continuación se ofrece una síntesis de la información publicada por el OIEA sobre los estudios cubanos: Las evaluaciones dosimétricas contemplaron: a) la medición de la contaminación interna por Cesio-137 ( 137 Cs) y b) las estimaciones de dosis interna, externa, y total. La medición de la contaminación interna se realizó en el contador corporal del CPHR. Su límite de detección para el 137 Cs es de 75 Bq (becquerel). Las estimaciones de dosis se realizaron acorde a las metodologías internacionalmente reconocidas y que están incorporadas en un sistema automatizado denominado EVACID, desarrollado especialmente para estos estudios y que permitió, además, realizar la evaluación del impacto de las radiaciones sobre indicadores generales de la salud [3]. Todas las opciones de este programa fueron detalladas anteriormente [3,4]. Los estudios dosimétricos realizados abarcaron más de niños con edades entre 1 y 17 años y permitieron crear una base de datos que se considera única, por la peculiaridad de haber sido obtenida por un mismo grupo de investigadores que han utilizado un mismo equipo para medir las radiaciones y una misma metodología para calcular las dosis [4]. Los resultados de las estimaciones dosimétricas evidenciaron que, con excepción de las dosis en tiroides, que alcanzaron en algunas regiones valores de hasta 2 Gy (gray), el grupo estudiado recibió bajos niveles de dosis de radiación. Las dosis por contaminación interna, asumiendo un modelo de incorporación crónica para 70 años, fue de <1-9 msv, con el 55 % de los niños con dosis inferiores a 0,1 msv [4]. Las dosis totales, considerando la irradiación por contaminación interna y la irradiación externa por contaminación del terreno para el año en que se realiza el estudio oscilaron entre <1-85 msv y para 70 años <1-170 msv [3, 4]. La dosis que se recibe en el mundo como resultado del fondo radiactivo ambiental es como promedio 2,4 msv por año [5]. Para realizar las evaluaciones de impacto sobre la salud se realizaron estudios retrospectivos y prospectivos. Los estudios retrospectivos se realizaron en un grupo de niños ucranianos, por ser los más representativos dentro del universo estudiado. El análisis se realizó aplicando a la misma muestra dos criterios de evaluación que quedaron identificados como bloques. El bloque I se formó considerando la contaminación interna medida en los niños, por ser esta la información más objetiva de los estudios dosimétricos. El bloque II se formó teniendo en cuenta la contaminación superficial de los territorios, por ser el principal contribuyente a la dosis externa y total que recibieron los niños. En cada uno de estos bloques se formaron cinco grupos con diferentes niveles de contaminación interna y con diferentes niveles de contaminación del terreno. Se consideró para esta división que en cada grupo quedara un número significativo de niños y que fuera posible definir en cada bloque un grupo control. En el bloque I el grupo control lo constituyeron niños sin ninguna contaminación interna y en el Bloque II el grupo control lo constituyeron niños de territorios sin contaminación. En ambos bloques se analizó el comportamiento de la morbilidad, el peso y la talla, el hemograma periférico y la hemoglobina, las hormonas T4, TSH y las frecuencias de hiperplasias tiroideas [4]. De todos los indicadores analizados solamente las hiperplasias tiroideas mostraron un incremento significativo al aumentar la contaminación por 137 Cs en los grupos de ambos bloques [4]. Se realizaron, además, dos estudios biomédicos prospectivos utilizando las aberraciones cromosómicas y los micronúcleos en los linfocitos de la sangre periférica. En el primer estudio se analizó el comportamiento de estos dos indicadores en un grupo de 14 pacientes con padecimientos hematológicos y el hallazgo más significativo fue la detección del aumento de micronúcleos en un caso que presentaba una enfermedad de origen viral [6]. En el segundo estudio se analizaron 69 niños, de ellos se seleccionaron 20 de Ovruch por ser esta una localidad en la que todos los niños estudiados tenían niveles detectables de contaminación interna; 28 niños fueron seleccionados de Pripiat, localidad donde residían los operarios de la central de Chernóbil y que fue totalmente evacuada tras el accidente y 21 se seleccionaron de Kiev, ciudad no contaminada por el ac-

11 P a n o r a m a Nu c l e a r cidente. En estos tres grupos las frecuencias de aberraciones cromosómicas fueron similares, lo que evidenció que los niveles de dosis recibidos por los niños en las localidades que fueron objeto de estudio, no indujeron la aparición de aberraciones cromosómicas [4]. Posteriormente se evaluó la afectación al ADN por contaminación interna por 137 Cs. Para ello se aplicó el ensayo cometa a los linfocitos de 27 niños con contaminación interna demostrada en los estudios dosimétricos y a 29 niños que no estaban contaminados internamente. Los resultados evidencian que no se produjeron alteraciones detectables en el ADN [7]. Conclusiones El programa cubano con niños de áreas afectadas por el accidente de Chernóbil desarrolló una intensa labor durante más de 20 años de trabajo. Durante este tiempo la infraestructura médica creada mostró su funcionalidad al permitir que se beneficiaran del programa miles de niños y que un número significativo de ellos recuperaran su salud. El programa fue, además, capaz de extender su experiencia y resulta una referencia importante para todos los interesados en el tema de la atención médica ante situaciones de desastre. Los estudios dosimétricos y de impacto sobre la salud han permitido obtener una información de gran utilidad, que junto a la generada por otros estudios realizados sobre el tema, permiten comprender las secuelas del más grave accidente en la historia de la industria nuclear. Agradecimientos Los resultados del programa son el fruto de la acción de cientos de trabajadores vinculados a la salud y a la ciencia en Cuba. A todos ellos y en particular, al colectivo de trabajadores del Hospital Pediátrico de Tarará y a los trabajadores del CPHR vinculados al programa, nuestro agradecimiento. Referencias bibliográficas [1] DOTRES C, GRANDIO O, et. al. Programa para la atención médica integral a niños expuestos a contaminación ambiental por sustancias radiactivas. Rev. Cub. de Pediatría. 1995; 67(1): [2] GARCÍA O, LLANES R. Chernóbil. Panorama del programa cubano con niños de áreas afectadas por el accidente. Radioprotección. 1996; IV(13): [3] GARCÍA O, MEDINA J. Quince años del programa cubano con niños de territorios afectados por el accidente de Chernóbil. Nucleus. 2005; (37): [4] International Atomic Energy Agency. Dosimetric and biomedical studies conducted in Cuba of children from areas of the former USSR affected by the radiological consequences of the Chernobyl Accident. IAEA-TECDOC 958. Vienna: IAEA, [5] United Nations Scientific Committee on the Effect of the Atomic Radiation (UNSCEAR). Sources, effects and risk of ionizing radiation Report to the general Assembly. New York: United Nations, [6] GARCÍA O, LAMADRID A, et. al. Cells with multiple micronuclei in cat scratch disease. Proceedings IRPA. Vienna, Austria April vol. 3. p [7] GARCIA O, MANDINA T. DNA damage evaluated by the comet assay in lymphocytes of children with 137Cs internal contamination caused by the Chernobyl accident. Mutation Research. 2005; 565 (2): Recibido: 30 de junio de 2016 Aceptado: 28 de agosto de

12 Introducción de tecnologías para el diagnóstico y el tratamiento del cáncer en Cuba Introducción de tecnologías para el diagnóstico y el tratamiento del cáncer en Cuba Mayka Caridad Guerrero Cancio 1, Teresa de la Caridad Romero Pérez 2 1 Centro de Investigaciones Médico Quirúrgicas (Cimeq), La Habana, Cuba 2 Ministerio de Salud Pública (Minsap), La Habana, Cuba mayka@infomed.sld.cu Resumen El cáncer constituye un serio problema de salud para la humanidad y se estima que se incrementará rápidamente en los próximos años. En Cuba las enfermedades malignas pasaron a ocupar la primera causa de muerte en el 2012 y cada año se diagnostican aproximadamente entre 30 y 36 mil casos nuevos. Teniendo en cuenta la importancia que tienen para nuestro sistema social la asistencia médica y la calidad de vida del paciente, el gobierno cubano y el Ministerio de Salud Pública diseñaron un proyecto de introducción de tecnologías para el diagnóstico y el tratamiento del cáncer en Cuba, el cual incluye la introducción de cinco tecnologías: dos para el diagnóstico del cáncer y tres para el tratamiento de esta enfermedad. Para el diseño de las demandas técnicas, la planificación del proceso de introducción tecnológica y la formación de los recursos humanos se crearon grupos de trabajo compuestos por especialistas de hospitales, los centros reguladores y el Ministerio de Salud Pública, con el fin de garantizar que se tuviera en cuenta la necesidad de equipamiento, las regulaciones vigentes y los mecanismos de formación del personal requeridos para la asimilación de las diferentes tecnologías. En estos momentos ya han sido instaladas tres de estas tecnologías y se prevé que a fines de 2017 haya concluido el proceso de instalación tecnológica, el cual tendrá un relevante impacto social, tanto en el diagnóstico temprano de las enfermedades malignas, como en el control de las mismas en todos los grupos de edades. Palabras clave: radioterapia, diagnostico, neoplasmas, radiaciones ionizantes, tecnología apropiada Introduction of technologies for the diagnosis and treatment of cancer in Cuba Abstract Cancer is a serious health problem for humanity and is expected to increase rapidly in the coming years. In Cuba, malignancies became the leading cause of death in 2012 and each year about 30 to 36 thousand new cases are diagnosed. Given the importance to our social system for medical care and the quality of life of patients, the Government and the Ministry of Health designed a project to introduce five new technologies for the diagnosis and treatment of cancer in Cuba. Two technologies are for diagnosing cancer and three for the treatment of this disease. In order to guarantee the technical requirements of this project, the planning of the introduction process of the new technology and training of human resources, working groups, made up by experts from hospitals, regulatory bodies and the Ministry of Public Health (Minsap) were created. These working groups shall take into account the needed equipment, the regulations in force as well as staff training required by the new technologies. At present three of these technologies are already installed and by the end of 2017, the introduction of all the new technology is expected to be completed, which will have a significant social impact both on the early diagnosis of malignant diseases, and on their control in all age groups. Key words: radiotherapy, diagnosis, neoplasms, ionizing radiations, appropriate technology Introducción En nuestros días el cáncer constituye un serio problema de salud para la humanidad y se estima que se incrementará rápidamente en los próximos años, principalmente a causa del envejecimiento de la población en muchos países del mundo y al control de las enfermedades infecciosas. De acuerdo a las últimas estimaciones emitidas por la Agencia Internacional de Investigaciones en Cáncer, fueron diagnosticados en el 2002 aproximadamente 11 millones de personas y fallecieron por esta causa alrededor de siete millones. Para el 2020 se pro- 8

13 P a n o r a m a Nu c l e a r nostica que la mayoría de los 16 millones de casos nuevos y los 12 millones de muertes por cáncer ocurrirán en los países en vías de desarrollo. Desde el año 2012 en Cuba, el cáncer constituye la primera causa de muerte. Cada año se diagnostican más de 36 mil pacientes y se registran más de 22 mil fallecidos por esta causa [1]. La incidencia continúa su tendencia ascendente y no se ha logrado la reducción deseada, a escala poblacional, con las acciones de prevención de factores de riesgo efectuadas. Aproximadamente cada año se diagnostican 300 pacientes con tumores malignos en niños y jóvenes, la mortalidad de este grupo representa alrededor del 2 % del total por cáncer, lo que significa un problema para ese grupo de edades [1]. Teniendo en cuenta la importancia que tiene para nuestro sistema social la asistencia médica y la calidad de vida del paciente, se ha diseñado un proyecto para la introducción de tecnologías para el desarrollo del diagnóstico y el tratamiento del cáncer en Cuba. El proyecto concibe la introducción de nuevas tecnologías, en ambas esferas, con el objetivo de reducir los indicadores de muerte por cáncer en nuestro país. Este proyecto incluye la introducción de cinco tecnologías: dos para el diagnóstico del cáncer y tres para el tratamiento de esta enfermedad. En Cuba se diagnostican de 30 a 36 mil casos nuevos, el 60 % requiere radioterapia y existen nueve servicios con 18 equipos de radioterapia externa en el país, que solo pueden tratar pacientes (500 pacientes al año cada uno), el resto queda sin cobertura. Esto significa que la red de servicios especializados en el tratamiento del cáncer aún no cubre todas las necesidades existentes. De ahí la relevancia de este proyecto, en el cual se prevé la introducción de nuevas tecnologías que permitirán mejorar la red de servicios especializados en el diagnóstico temprano del cáncer, la evaluación de la respuesta al tratamiento y la terapia con radiaciones ionizantes. El objetivo del presente trabajo es describir el proceso de implementación del proyecto de introducción de tecnologías, llevado a cabo por el Ministerio de Salud Pública de Cuba (Minsap), en colaboración con tres instituciones del Sistema Nacional de Salud (SNS) y centros e instituciones de otros sectores para mejorar el diagnóstico y el tratamiento de las enfermedades oncológicas. Materiales y métodos Desde septiembre de 2011 hasta agosto de 2016 se ha desarrollado en Cuba el proceso de introducción de tecnologías para el diagnóstico y tratamiento del cáncer, dirigido por el Ministerio de Salud Pública, el cual debe concluir en el año El mismo incluye la instalación y puesta en servicio de cinco tecnologías: dos destinadas al diagnóstico y tres destinadas a la terapia del cáncer (Figura 1). En el área de la terapia del cáncer el proyecto incluye tres tecnologías: un equipo HIFU (High Intensity Focus Ultrasound) que es un sistema que emplea ultrasonido de alta intensidad para tratar tumores sólidos. El ultrasonido atraviesa el tejido blando y cuando alcanza el punto focal deposita energía suficiente en forma de calor para lograr la ablación tumoral, de manera no invasiva, de aquellas lesiones que no se pueden tratar quirúrgicamente. La temperatura que se alcanza en el punto focal oscila entre 65 C y 100 C [2]. La otra tecnología consta de dos Aceleradores Lineales Móviles (Acelerador Intraoperatorio) de cuatro energías de electrones, los cuales permiten la aplicación de radioterapia con electrones en el lecho tumoral, inmediatamente después de la extracción quirúrgica de la lesión. Esta técnica tiene varias ventajas, pues permite mayor control visual del volumen blanco, una distribución hom*ogénea de la dosis, mayor protección del tejido no tumoral, aumento de la probabilidad de control local, disminución Figura 1. Introducción de tecnologías para el diagnóstico y el tratamiento del cáncer. 9

14 Introducción de tecnologías para el diagnóstico y el tratamiento del cáncer en Cuba de eventos adversos radio inducidos y la reducción del número de sesiones de tratamiento para los enfermos a irradiar [3-5]. Ambos equipos se han instalado en el tercer nivel de atención en los centros de referencia nacional. La tercera tecnología consta de dos Aceleradores de 15 MV de energía, los cuales tienen incorporada la Radioterapia Guiada por Imágenes (IGRT), lo que los convierte en equipos más precisos en la aplicación del tratamiento, ya que permiten verificar el volumen blanco a irradiar en cada sesión de tratamiento. En el área del diagnóstico del cáncer el proyecto incluye dos tecnologías. Una de ellas se basa en la instalación del primer Ciclotrón en Cuba destinado a la producción de radiofármacos para el diagnóstico por Tomografía de Emisión de Positrones, conocida por sus siglas en inglés: PET. El ciclotrón Cyclone 18/9 es un acelerador de iones negativos. Una vez que dichos iones han sido acelerados hasta alcanzar su energía máxima, se hacen pasar por un dispositivo (stripper foil) cuya función es cambiar su polaridad y convertirlos en iones positivos. Los iones positivos serán protones o deuterones, en dependencia de la fuente de suministro (hidrógeno o deuterio, respectivamente). Los protones pueden alcanzar una energía de 18 MeV y los deuterones, una energía de 9 MeV. En la primera etapa de operación del ciclotrón, se prevé la obtención de dos radionucleidos emisores de positrones: el 18 F y el 11 C. Los blancos para la producción de ambos radionucleidos son de estado de agregación líquido y gaseoso, respectivamente. En el caso del 18 F el blanco es de agua enriquecida con el isótopo O (H 2 O) y en el caso del 11 C el blanco es de gas nitrógeno natural. En el diseño de la instalación se ha previsto un área para la ubicación futura de celdas para la síntesis de otros radiofármacos con radionucleidos emisores de positrones (por ejemplo 124 I, 86 Y, 64 Cu), para cuya obtención se precisa de blancos de estado de agregación sólido. La identificación de la cantidad y los tipos de moléculas a sintetizar se realizó en correspondencia con el análisis epidemiológico presentado por el Registro Nacional de Cáncer. Para ello se consideró la incidencia de esta enfermedad en los últimos cinco años, así como la demanda de atención médica de la Red Especializada de Diagnóstico y Tratamiento del Cáncer. El objetivo de este trabajo consiste en el fortalecimiento de la respuesta a la demanda del país, con seguimiento de los estándares establecidos por el Organismo Internacional de Energía Atómica (OIEA) [6]. El plan de producción fue diseñado por el Centro de Isótopos (Centis), basado en su experiencia como únicos productores de radiofármacos en Cuba y en el programa de capacitaciones recibidas por especialistas de este centro. Los especialistas de Centis realizaron el cálculo de la demanda en conjunto con los profesionales de las tres instituciones que tendrán tomógrafos PET: el Centro de Investigaciones Médico Quirúrgicas (Cimeq), el Instituto Nacional de Oncología y Radiobiología (Inor) y el Hospital Hermanos Ameijeiras (HHA). Se prevé que los radiofármacos de 11 C se utilicen solamente en el Cimeq al considerar el corto tiempo de vida media de este radioisótopo (20 minutos), lo que limita su uso a instituciones que estén muy próximas al sitio de producción. En el caso de las moléculas marcadas con 18 F la respuesta productiva de dicho ciclotrón permitirá el suministro a los tres centros ubicados en la capital. Asimismo, la continuidad del plan de desarrollo para esta tecnología permitirá abastecer, tanto a otros centros ubicados en La Habana como en otras provincias del país. La segunda tecnología que se introduce en el área diagnóstica está compuesta por tres Tomógrafos de Emisión de Positrones (PET) acoplados a tomógrafos multicortes (TC), conocidos por sus siglas en inglés como PET-CT. Con estos equipos se obtienen imágenes metabólicas que brindan varias ventajas: permiten el diagnóstico temprano, la evaluación de la respuesta al tratamiento y la planificación del campo de radiación para el tratamiento con radioterapia. Otra ventaja de esta tecnología es su elevado valor pronóstico, pues permite conocer el grado de malignidad de enfermedades oncológicas. La combinación del PET con el TC en el mismo equipo permite la ubicación anatómica precisa de la patología que se identifica metabólicamente [6]. Estos tres equipos son los primeros que se instalarán en Cuba. De las cinco tecnologías descritas en el proyecto, el HIFU es el único que no implica el empleo de las radiaciones ionizantes. En los casos del Ciclotrón, el PET-CT, el Acelerador Intraoperatorio y el Acelerador Lineal de 15 MV, todos requieren el uso de las radiaciones ionizantes. Por ello sus instalaciones deben cumplir con la Resolución 334/2011 del Centro Nacional de Seguridad Nuclear (CNSN) que establece los requisitos técnicos y administrativos que rigen el proceso de notificación y autorización de las prácticas y las actividades asociadas al empleo de fuentes de radiaciones ionizantes [7]. Considerando las recomendaciones del OIEA para estos procesos [6], la magnitud de la introducción tecnológica y su complejidad, así como el volumen de actividad científica, de revisión bibliográfica y de documentación que demanda la introducción y puesta en servicio de las tecnologías ya descritas, fue necesario crear grupos de trabajo de diferentes instituciones. En estos grupos de trabajo se incluyeron médicos, físicos médicos e ingenieros de las instituciones receptoras de la tecnología, así como especialistas del Minsap y de otros organismos o sectores, entre ellos, los organismos reguladores. De manera general, las autoridades reguladoras de los países donde se introduce este tipo de tecnologías, aunque siempre están disponibles para cualquier consulta o asesoría, no se involucran durante la generación de las ideas conceptuales. Sin embargo, en el caso de este proyecto, estas entidades se vincularon a los equipos de trabajo con el fin de garantizar que se tuvieran en cuenta las normativas vigentes en las áreas de Producción de Radiofármacos, Medicina Nuclear y Radioterapia. Asimismo, esta colaboración facilita evitar errores de diseño que obstaculicen el otorgamiento de las licencias o dilaten los períodos de tiempo establecidos para el otorgamiento de las mismas en sus diferentes etapas. 10

15 P a n o r a m a Nu c l e a r Para tales fines se crearon cuatro grupos de trabajo, según tipo de tecnología: - El grupo de trabajo del HIFU, liderado por el Cimeq y con participación del Centro Nacional de Electromedicina (CNE) y el Centro para el Control Estatal de Medicamentos, Equipos y Dispositivos Médicos (Cecmed). - El grupo de Oncología, liderado por Inor y con participación del Cimeq, el CNE y el Centro Nacional de Seguridad Nuclear (CNSN). - El grupo del PET-CT, liderado por Cimeq y con participación del Inor, HHA, Cecmed, el CNE y el CNSN. - El grupo del Ciclotrón, integrado por Cimeq, Centis, Cecmed, el CNSN y el Centro de Protección e Higiene de las Radiaciones (CPHR). Este grupo fue liderado por Centis en la etapa de definición de tecnología a instalar y diseño del plan de producción. La fase constructiva es dirigida por el Cimeq, ejecutada por el Ministerio de la Construcción y supervisada por el Minsap. Cada grupo tuvo los siguientes objetivos generales: Crear las demandas técnicas del equipamiento, tanto de la tecnología principal como de todos los elementos de apoyo, entre ellos, la instrumentación para la garantía de calidad y la protección radiológica. Definir las áreas de formación del personal que debe asimilar la nueva tecnología. Evaluar las ofertas presentadas por las casas comerciales que participaron en la licitación del equipamiento. Aceptación y puesta en servicio del equipamiento. En la formulación de las demandas técnicas no solo se incluyeron los aspectos técnicos referidos al equipamiento, sino que se exigió la inclusión de garantías extendidas para la reposición de piezas. De esta manera se logra el aseguramiento técnico para estas tecnologías por un período de cinco años. En el esquema que se muestra en la Figura 2 se representan las etapas desarrolladas por cada uno de los grupos en el cumplimiento de sus objetivos específicos. Como se puede apreciar, cada fase concibe los factores claves para lograr que la introducción de la tecnología incluya todos los temas generadores de riesgos durante el desempeño de la práctica. Además, previene el funcionamiento estable de la instalación mediante planes de operación y mantenimiento que permitan tener una actividad sostenible en el tiempo. Resultados Como resultado del trabajo desarrollado desde septiembre de 2011 hasta julio de 2016, hoy se encuentran instalados en Cuba: un HIFU en el Cimeq, dos Aceleradores Intraoperatorios (uno en el Inor y otro en el Cimeq), un Acelerador Lineal de 15 MV en el Inor y un PET-CT de 64C en el Inor. Está planificado que en el 2017 concluya la instalación del Ciclotrón bajo la dirección del Centis. Los especialistas de esta institución también operarán este equipo. Asimismo. en ese año deberá concluir la instalación de 2 PET-CT (uno en el HHA y otro en el Cimeq) y un Acelerador Lineal de 15 MV en el Cimeq. Una vez concluida la introducción de tecnologías para el diagnóstico y el tratamiento del cáncer, nuestro país habrá alcanzado los logros siguientes: Desarrollo de radiofármacos PET para el estudio de enfermedades oncológicas, neurológicas y de cardiología. Se producirán un total de cinco moléculas Figura 2. Etapas del proceso de introducción de tecnologías. 11

16 Introducción de tecnologías para el diagnóstico y el tratamiento del cáncer en Cuba de 18 F y tres de 11 C, entre ellas, 18 F-FDG, 18 F-FCHOL y 11 C-Metionina. Salto cualitativo en el diagnóstico de las enfermedades oncológicas, neurológicas y de cardiología, así como en la evaluación de la respuesta al tratamiento, detección de tumores primarios y evaluación del estadio tumoral. Implementación de técnicas de tratamiento oncológico más precisas e incremento de las capacidades de la Red Nacional de Radioterapia. Desarrollo de investigaciones científicas en el campo de la Radiofarmacia, la Medicina Nuclear y la Radioterapia. Se necesita por ello, la formación de recursos humanos y la adquisición de conocimientos para la adecuada explotación de todas las capacidades de la tecnología. Asimismo, generar las curvas de aprendizaje y la validación de las tecnologías introducidas en los campos de la producción de radiofármacos, el diagnóstico funcional del cáncer y el tratamiento de dicha enfermedad con radiaciones ionizantes. Servicio de diagnóstico y terapia a pacientes de la región. Discusión El cumplimiento de los objetivos específicos de los grupos de trabajo demandó de mucho estudio individual y consulta con los especialistas formados en las áreas de las ciencias afines al proyecto, así como con los expertos de organismos internaciones. El propósito fundamental fue incluir en las demandas técnicas requisitos que garanticen la mayor cantidad posible de capacidades para diagnóstico y tratamiento; de prever formación para los recursos humanos que abarquen los temas necesarios para la implementación de la tecnología; de definir cuáles son las configuraciones de equipos más completas y adecuadas para nuestro país y de llevar a cabo la aceptación y la puesta en servicio de tecnologías novedosas. Uno de los aspectos más importantes en el desarrollo del proyecto lo constituyó la formación de los recursos humanos. Esta es una etapa que debe mantenerse por un período no menor de dos años, pues la formación inicial que reciben los especialistas solo garantiza que sean capaces de realizar la aceptación del equipamiento y la puesta en marcha de la tecnología. Sin embargo, la asimilación de dicha tecnología, el conocimiento de todas las herramientas que les brinda el equipamiento y la habilidad de entender por qué pueden producirse fallos en la práctica diaria, solo podrá ser posible después de un período de uso de la tecnología y del intercambio con otros especialistas de mayor experiencia. Por lo tanto, después de la formación inicial es necesario mantener una capacitación continuada de los recursos humanos para garantizar la explotación de todas las capacidades instaladas. Periódicamente se celebraron reuniones técnicas que permitieron evaluar el cumplimiento de las etapas diseñadas según las normativas y prevenir riesgos durante el proceso constructivo de las obras civiles, de instalación de equipos y de aceptación de la tecnología. Este tema unido al de la formación de los recursos humanos es un pilar importante en el desarrollo de una cultura de seguridad radiológica en los sistemas de salud. Contar con la tecnología más avanzada, el personal capacitado técnicamente y los procesos regulados en procedimientos, no es suficiente para garantizar la seguridad radiológica en los hospitales. Es necesario fomentar una cultura de seguridad que garantice actitudes y estructuras con un alcance individual y colectivo en el entorno de cualquier actividad o instalación donde existen riesgos para la salud y la seguridad de las personas o el medio ambiente [8]. Conclusiones La metodología organizativa descrita en este trabajo ha hecho posible desarrollar el proyecto de introducción tecnológica, cuyo propósito fundamental es el mejoramiento del diagnostico y tratamiento del cáncer, lo que ha permitido ganar tiempo en apoyo a la respuesta del SNS. La experiencia del trabajo en equipo ha hecho posible la interacción de todas las especialidades que intervienen en el proceso de introducción tecnológica, lo que permitió incluir a los inversionistas y facilitar el establecimiento de mecanismos de control y seguimiento de cronogramas y planes para solucionar los imprevistos que atentan contra su cumplimiento. La forma organizativa utilizada permitió la conjugación de los conocimientos de gestión administrativa, especializados y de los reguladores, así como crear una plataforma de trabajo para próximos procesos de introducción tecnológica en el campo del diagnostico y tratamiento del cáncer que pueden ser utilizados para otro grupo de enfermedades donde se empleen las radiaciones ionizantes. Referencias bibliográficas [1] Ministerio de Salud Pública. Anuario estadístico de salud La Habana: Dirección Nacional de Estadísticas y Registros Médicos, [2] ORSI F, ZHANG L, ARNONE P, et. al. High-intensity focused ultrasound ablation: effective and safe therapy for solid tumors in difficult locations. AJR Am J Roentgenol. 2000; 195(3): W245-W252. [3] ISTITUTO SUPERIORE DI SANITÀ.Guidelines for quality assurance in intra-operative radiation therapy. Roma : ISTISAN, [4] SIT. NOVAC11. Manual de Operaciones. New Radiation Technology, [5] WILLETT CG, CZITO BG & TYLER DS. Intraoperative radiation therapy. JClinical Oncol. 2007; 25(8): [6] International Atomic Energy Agency. Planning a clinical PET Centre. IAEA Human Health Series No.11. Vienna: IAEA, [7] CITMA-CNSN. Reglamento sobre notificación y autorización de prácticas y actividades asociadas al empleo de fuentes de radiaciones ionizantes. Resolución No. 334/2011. La Habana: CNSN, [8] FERNÁNDEZ RF. Cultura de seguridad radiológica: actualidad y retos en los sistemas de salud. Taller La Protección Radiológica al servicio de la salud pública. La Habana: CIMEQ, Recibido: 18 de marzo de 2016 Aceptado: 27 de agosto de

17 The milestone in the development of PET radiopharmaceuticals C iencias Nu c l e a r e s Tatsuo Ido 1, Tania Valdés 2 1 Theragnostic Compound R&D Center, Neuroscience Research Institute, Gachon University, Incheon, South Korea Tohoku University, Sendai, Japan 2 Centro de Aplicaciones Tecnológicas y Desarrollo Nuclear, (Ceaden), Cuba tidojapan@yahoo.com Abstract The positron emitting nuclides were already tried in 1940 s as in vivo radio-tracers in the research field of medical biology. In 1976, the discovery of 18FDG with the developing of a positron imaging device, allowed to obtain the image of the human brain by PET technology. Today, 18FDG is widely used in tumour diagnosis by a metabolic trapping mechanism, which is a new concept for functional imaging and makes possible the monitoring of the therapy process. This is first milestone of PET radiopharmaceutical development. The second milestone is the establishment of a molecular imaging method in nuclear medicine and third, is the development of the theragnostic concept of radiopharmaceuticals. At present highlight works are focused in tau protein imaging for Alzheimer disease diagnosis and inflammation imaging. Key words: positron computed tomography, radiopharmaceuticals, radiotherapy, single photon emission computed tomography, biological functions, molecules, images Hitos en el desarrollo de los radiofármacos PET Resumen Los núclidos emisores de positrones fueron tratados en 1940 como radiotrazadores in vivo en el campo de las investigaciones biomédicas. En 1976, el descubrimiento de 18FDG, con el desarrollo de un equipo de imagenología positrónica, facilitó la obtención de imágenes del cerebro humano mediante la aplicación de la tecnología PET. En la actualidad, el 18FDG tiene amplia utilización en el diagnóstico de tumores mediante el mecanismo de captura metabólica. Este mecanismo es un concepto nuevo para la obtención de imágenes funcionales lo que permite realizar el monitoreo de los procesos terapéuticos. Este es el primer hito del desarrollo de radiofármacos PET. El segundo hito lo constituye el establecimiento del método de imagen molecular en la medicina nuclear. El tercer hito es el desarrollo del concepto teragnóstico de los radiofármacos. En el momento actual los trabajos principales están enfocados a la imagen de proteínas tau para el diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer y las imágenes de inflamaciones. Palabras clave: tomografía computarizada con positrón, radiofármacos, radioterapia, tomografía de emisión computarizada de fotón único, funciones biológicas, moléculas, imágenes Introduction The radioactive nuclides used for radiopharmaceuticals are detected with very high sensitivity and are suitable as in-vivo biomarkers tracers. These properties make them useful for in-vitro radioimmunoassay and in-vivo imaging in Nuclear Medicine. In the 40 s, several radionuclides were tried for animal and human behavior research. In the 1950 s, the nuclides 131 I, 32 P and 52 Fe were used for diagnosis and treatment of diseases in nuclear medicine. In the 1960 s s, 99m Tc (daughter of 99 Mo) with the gamma camera was introduced as a practical method for nuclear medicine and was applied in various chemical forms to visualize organ degeneration in the body. The development of the single photon emission computed tomography (SPECT) in the 1980 s led to the wide use of 99m Tc- radiopharmaceuticals. At present, the most commonly used single photon emitting nuclides are 99m Tc, 123 I, 131 I, 201 Tl, 67 Ga, 111 In and 133 Xe. 13

18 The mile-stone of PET radiopharmaceuticals development Positron emitting short half-life nuclides ( 11 C, 13 N, 15 O and 18 F) were introduced in nuclear medicine in the late 1960 s and used to study functional imaging with labeled biological organic compounds. Positron emission computed tomography (PET), developed in the late 1970 s-1980 s allowed to obtain better quantitative images than SPECT. In August 1976, the first human brain functional image had been successfully obtained with 18 F-FDG (2-deoxy-2-fluoro -D-glucose) in a collaboration among of BNL, NIH and Pen-Univ. This was a big epic in nuclear medicine and the society of nuclear medicine in USA has just celebrated 40 anniversary of FDG at the 2016 annual conference in San Diego. FDG discover: First milestone FDG is the molecule of glucose analogue to which fluorine is introduced at 2 position and is synthesized by the 18 F 2 insertion reaction to triacetyl glucal and the later hydrolysis. 18 F 2 is produced by 20 Ne(d,α) 18 F on Ne-F 2 gas mixture target ( 0,1% F 2 in Ne) [1,2]. The bio-behaviour of FDG showed it as good substitute for glucose transporters and hexokinase activity to convert FDG-6 -phosphate, but it is a very poor substitute for further metabolic pathways (metabolic trapping) and cannot be reuptaked by active transport at kidney. These parameters are simplified for the calculation of the regional cerebral glucose metabolic rate by the three compartment mathematic model (radioactivity of FDG in blood, radioactivity of FDG and radioactivity of FDG-6 phosphate in brain). In Figure 1 to Figure 3 the first trial images of human regional glucose metabolic rate [3] are shown. This result is a great successful example of collaboration between different institutes and different research fields (Brookhaven National Laboratory- chemistry, Natio- Figure 1. FDG study in August 16, Figure 2. FDG-PET in August 16, Figure 3. Regional Glucose Metabolic Rate (mg/min/100g). 14

19 C iencias Nu c l e a r e s nal Institute of Mental Health- neuro-physiology, Pennsylvania University- nuclear medicine). This methodology was applied to brain functional analysis. The motor cortex, the sensory cortex and the frontal cortex showed relatively high uptake. The tumour tissue also showed high uptake of FDG in contrast to normal tissue because of its active glucose consumptions. This is different from the inflammations due to a quick accumulation pattern in case of inflammation (activated macrophage also uptake FDG). At present, FDG is mostly used for the imaging diagnosis of various tumours (lung, coronal, blood, bone, etc.) and to validate the effectiveness of a treatment (Figures 4, 5). The synthesis of 18 F-FDG has been improved during 40 years. The nuclear reaction 18 O(p,n) 18 F is the most widely used for 18 F production because of the high yield at low energy proton (10-12 MeV) in a compact cyclotron and the easy supply of commercial enriched target (H 2 18 O). The synthesis pathway also changed to the nucleophilic substitution by 18 F- with kryptofix on 2-tosyl-mannopyranose with high yield and no carrier added state. The chemical synthesis modules are also commercially available, which allow fully computer control and remote operation, suitable for GMP production. These factors make possible the commercial supply of 18 F-FDG. The metabolic trapping method of PET functional imaging has been applied to amino acids and fatty acids as well. The 18 F-2-fluoro-4-boron-L-phenylalanine has been developed as a tracer for amino acid transporter to be used on BNCT (Boron Neutron Capture Therapy) for cancer therapy [4, 5]. The 18 F-betamethyl fatty acids (against beta oxidation of fatty acids) has been used for tumour imaging and imaging analysis of myocardial diseases [6, 7]. In 1982, the first neuroreceptor imaging of human brain with 11 C-Methyl spiperon succeeded in the collaborative work between Johns Hopkins Medical School and Uppsala University (Figure 6). This was the beginning of molecular imaging. Molecular imaging: Second milestone The successful result stimulated the research of receptor and transporter imaging and a tremendous number of radiopharmaceuticals (more than 100) were synthesized for imaging analysis of receptor density and affinity (dopamine [8], serotonin, acetylcholine, benzodiazepine [9], histamine [10,11], etc.), and not only neuroreceptors, but also hormone receptors. Figure FDG/PET (3D). Figure 5. FDG-PET Carcinoma. Figure 6. First receptor image 11 C-N-methyl spiperon in The results led to a new concept within the imaging analysis research, the molecular imaging, which is based on the analysis of molecular /molecular interactions by an imaging technique, and made a great contribution to bio-organic chemistry and drug discovery research fields. The synthesis of labelled compounds by 11 C-alkylation or 18 F-fluoroalkylation requires very high specific radioactivity because of the limitation of receptor den- 15

20 The mile-stone of PET radiopharmaceuticals development sity. 11 C labelling is undergoing times lower than theoretical specific activity by the influence of 12 C contaminations while 18 F labelling is times lower. A champion data on specific activity of 11 C-compounds has been reported by NIRS group (Chiba, Japan), only times lower than theoretical, which made possible to get receptor PET image of 10 9 n/cm 3 density. The success of FDG and molecular imaging by PET stimulated also 99m Tc chemistry and led to the development of bi-functional chelate agents which have affinity to biomarker and chelate binding to metal ion such as 99m Tc, 111 In. This new technique is applied to the labelling of monoclonal antibody for tumour imaging. In a feedback to PET, 68 Ga (daughter of 68 Ge) has been used in combination to 67 Ga for tumour detection and internal radiation therapy purposes. This new concept defined a new word as theragnostic or theranostic in oncology. Theragnostic radiopharmaceuticals: Third milestone The 68 Ga is a positron emitting nuclide (68 min half life) which is generated from 68 Ge (half life 270 days) by a TiO 2 column generator system (commercially available). It allows obtaining PET imaging without cyclotron. Anti-tumour monoclonal antibody or shortened peptide linked DOTA was used as a bi-functional labelling agent. The combination with 67 Ga (3,3 day half life, EC) make possible both purposes, the PET diagnosis and radiation therapy of tumour, so called theragnostic radiopharmaceuticals. In some trials 68 Ga compound only has been used for both purposes, but included technical difficulties because of its short half life. In this case, 89 Zr ( 78,4 hr half life, β+.ec) which is produced by 89 Y(p,n) 89 Zr with 15 MeV proton [12-14] is more suitable. Other candidate for theragnostic nuclides are 48 V (16 day half life, β+.ec), 64 Cu (12,7 hr half life, β+.ec), 77 Br (57 hr half life, β+.ec), and 87 Y(79,8 hr half life, β+.ec), Radiopharmaceuticals for internal radiation therapy now focus on short half life alpha emitting nuclides such as 211 At (7,2 hr half life, α.ec), 223 Ra (11,4 day half life,α). Highlight of PET radiopharmaceuticals Recent highlight works in PET research are the imaging of amyloidal plaque and active tau protein for Alzheimer s disease (AD). 11 C- or 18 F- labelled thioflavin analogues have been developed as amyloidal plaque marker. High uptake is always observed in AD cases, but sometimes high uptake is also present in the cortex of aged normal subjects. This mismatch makes difficult the confirmatory diagnosis and the evaluation of compounds for the AD treatment or prevention. Active tau protein image by 18 F-THK compounds (quinoline derivative) is a good match to clinical syndrome and to FDG diagnosis in AD [15-17]. The image of active tau is closer related to cell death than amyloidal plaque image (See Figures 7a, 7b, 7c); numbers in parenthesis are the age of patients. The prevention treatment requires more early stage images of brain degeneration. Another highlight work is the imaging of inflammation. In many cases inflammation is followed by the denature of tissue functions and finally cell death. FDG is a Figure 7. Tau imaging by 18 F-THK 5351 / 7a) Normal control (72). Figure 7. Tau imaging by 18 F-THK 5351 / 7b) AD, early stage (82). Figure 7. Tau imaging by 18 F-THK 5351 / 7c AD, advanced stage (73). good inflammation biomarker in various organs because of the hyper glucose metabolism that occurs in inflammation. Neuroinflammation images may be important to find tissue denature at early stages in Parkinson Disease (PD), AD and other neurodegenerative diseases. For 16

21 C iencias Nu c l e a r e s this purpose, TSPO (translocator protein) ligand will be developed by 11 C or 18 F labelling as phenoxyphenyl acetamide and oxopurine derivatives. These works will link direct to preventive therapy of dementia and will lead to a new stage of theragnostic methodology in the near future. Acknowledgments Authors appreciate to Ms. Luisa Aniuska Betancourt Hernández (former president of Nuclear Agency) for giving us the opportunity to make this review in the special anniversary edition of Nucleus and give many thanks to our research colleagues. References [1] IDO T, WON CN, FOWLER JS, WOLF AP. Fluorination with F2. A Convenient Synthesis of 2-Deoxy-2-fluoro-D-glucose. J. Org. Chem. 1977; 42 (13): [2] IDO T, WON CN, CASELLA V, et. al. Labeled 2-deoxy-D-glucose analog. 18 F-labeled 2-deoxy-2-fuluoro-D-glucose, 2-deoxy-2- fluoro-d-mannose and 14 C-2-deoxy-2-fuluoro-D-glucose. J of Labelled Comp. and Radiopharm. 1978; 16(2): [3] REIVICH M, KUHL D, WOLF A, GREENBERG J, PHELPS M, IDO T, et. al. The [ 18 F]Fluorodeoxyglucose method for the measurement of local cerebral glucose utilization in man. Circulation Research. 1979; 44(1): [4] ISHIWATA K, IDO T, KAWAMURA M, et. al. 4-Boron-2-[ 18 F]Fluoro- D,L-phenylalanine as a target compound for boron neutron capture therapy: tumour imaging potential with positron emission tomography. Nucl. Med. Biol. 1991; 18(7): [5] IMAHORI Y, UEDA S, OHMORI Y, KUSAKI T, ONO K, FUJII R, IDO T. Fruorine-18-labeled fluoroboronophenylalanine PET in patients with glioma. J. Nucl. Med. 1998; 39(2): [6] TAKAHASHI T, IDO T, IWATA R. Synthesis of 17-[ 18 F]fluoro-5-methylpentadecanoic Acid. Appl. Radiat. Isot. 1992; 43(6): [7] TAKAHASHI T, NISHIMURA S, IDO T, ISHIWATA K, IWATA R. Biological evaluation of 5-Methyl-branched-chain ω-[ 18 F]Fluorofatty acid: a potencial myocardial imaging tracer for positron emission tomography. Nucl. Med. Biol. 1996; 23(3): [8] HATANO K, ISHIWATA K, KAWASHIMA K, HATAZAWA J, ITOH M, IDO T. D2-Dopamine receptor specific brain uptake of carbon-11- labeled YM J. NUC. Med. 1989; 30(4): [9] ISHIWATA K, YANAI K, IDO T, MIURA Y, KAWASHMA K. Synthesis and biodistribution of [ 11 C] fludiazepam for imaging benzodiazepine receptors. Nucl. Med. Biol. 1988; 15(4): [10] YANAI K, WATANABE T, YOKOYAMA H, MEGRO K, HATAZAWA J, ITOH M, et.al. Histamine H1 receptors in human brain visualized in vivo by [ 11 C]doxepin and emission tomography. Neuroscience Letters. 1992; 137(2): [11] YANAI K, RYU JH, WATANABE T, IWATA R, IDO T, SAWAI Y, et.al. Histamine H1 receptor occupancy in human brain after single doses of histamine H1 antagonist measured by positron emission tomography. British J Pharmacology. 1995; 116(1): [12] HOLLAND JP, SHEH Y, LEWIS JS. Standardized methods for the production of high specific-activity zirconium-89. Nucl. Med. Biol. 2009; 36(7): [13] HOLLAND JP, DIVILOV V, BANDER NH, SMIS-JONES PM, LAR- SO N SM, LEVIS JS. 89 Zr-DFO-J591 for immunopet of prostate-specific membrane antigen expression in vivo. J. Nucl. Med. 2010; 51(8): [14] van de WATERRING FCJ, RIJPKEMA M, PERK L, BRINKMANN U, OYEN WJG, BOERMAN OC. Zirconium-89 labeled antibodies: a new tool for molecular imaging in cancer patients (review). BioMed Res Int. 2014; Article ID com/journals/bmri/2014/ [15] XIA CF, ARTEAGA J, Chen G, GANGADHARMATH U, GOMEZ LF, et. al. [ 18 F]T807, a novel tau positron emission tomography imaging agent for Alzheimer s disease. Alzheimer s and Dementia. 2013; 9(6): [16] VILLEMAGNE VL, OKAMURA N. In vivo tau imaging: obstacle and progress. Alzheimer s and Dementia. 2014; 10(3): [17] HARADA R, OKAMURA N, FURUMOTO S, FURUKAWA K, ISHIKI A, TOMITA N, et. al. [ 18 F]THK-5117 PET for assessing neurofibrillary pathology in Alzheimer s disease. Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging. 2015; 42(7): Recibido: 2 de julio de 2016 Aceptado: 28 de julio de

22 Molecular imaging of cancer microenvironment Molecular imaging of cancer microenvironment Alberto Signore, Filippo Galli, Sveva Auletta, Eleonora Briganti and Chiara Lauri Nuclear Medicine Unit, Department of Medical-Surgical Sciences and of Translational Medicine, Faculty of Medicine and Psychology, Sapienza University of Rome, Italy Abstract In the last decades, researchers have been focusing on cancer cells looking for novel targets, however, tumours grow in a host environment that either contribute to or inhibit tumour expansion and metastatization. Several efforts have been focused on cancer microenvironment for diagnostic and therapeutic purposes. Nuclear medicine can contribute to understand the complexity and role of tumour microenvironment by imaging several of its components (chemokine receptors, immune cells, stromal antigens, vascular factors, etc). In a tumour, each microenvironment component offers many potential targets for several drugs or radiopharmaceuticals. Cancer may be studied using different strategies from different viewpoints: imaging tumour markers or differentiating markers for diagnostic purposes in order to plan personalized therapies (receptor agonists or superagonists); imaging tumour stroma and vascularization to monitor cell adhesion, metastases, angiogenesis and hypoxia; imaging the host response of cancer cells to monitor the efficacy of immunotherapeutic strategies. Key words: lymphocytes, images, molecules, lymphokines, metastases, diagnosis, therapy, endothelium, growth Imagen molecular del microentorno del cáncer Resumen En las últimas décadas los investigadores han centrado su atención en la observación de las células cancerosas, en búsqueda de nuevos sitios blanco. Sin embargo, el crecimiento del tumor se produce en un entorno que, o inhibe, o contribuye a la expansión del tumor y su metástasis. Varios esfuerzos han estado enfocados al estudio del microentorno del cáncer, con propósitos diagnósticos o terapéuticos. La Medicina Nuclear puede contribuir a la comprensión de la complejidad y del papel que juega el microentorno del tumor, mediante la obtención de las imágenes de varios de sus componentes (receptores de quimioquinas, células inmunes, antígenos del estroma, factores vasculares, etc.). En un tumor, cada componente del microentorno ofrece muchos blancos potenciales para varias drogas o radiofármacos. El cáncer puede ser estudiado mediante diferentes estrategias y enfoques: mediante la imagen de marcadores tumorales, o la diferenciación de estos, con propósitos diagnósticos a fin de planificar terapias personalizadas (receptores agonistas o superagonistas); mediante la imagen del estroma del tumor y la vascularización, para monitorear la adhesión celular, la metástasis, la angiogénesis y la hipoxia; mediante la imagen de la respuesta del huésped de las células cancerosas, con el objetivo de monitorear la eficacia de las estrategias inmunoterapéuticas. Palabras clave: infocitos, imágenes, moléculas, linfocinas, metástasis, diagnóstico, terapia, endotelio, crecimiento Introduction The concept of microenvironment has recently gained an important role and it has become the object of several speculations in the last decades in the optic of programming personalized therapies. Tumour growth requires a complex bidirectional interaction between host and cancer cells. As a parasitic interaction the cancer cannot exist without the host that provide substances, cytokines, hormones and growth factors that allow malignant cells to take root and spread [1]. The immune surveillance that maintains tissue integrity has a pivotal role in cancer development. Given these premises, the term immuno-oncology has been coined and research has been focusing on the concept of cancer microenvironment to clearly understand the underlying mechanisms and to discover novel targets for tailored therapies. In this scenario, nuclear medicine can contribute to clarify the complexity and role of the tumour microenvironment by imaging its components (chemokine receptors, immune cells, stromal antigens, vascular factors, etc). As demonstrated by 18

23 C iencias Nu c l e a r e s the presence of inflammatory cells in biopsies of many cancers, chronic inflammation is known to have a great importance in oncogenesis providing several triggers that increase the risk of cancers [2, 3]. The hallmarks of cancer related inflammation include, of course, cellular and non-cellular elements that compose its microenvironment. This distinction is merely a way to simplify the complex interactions existing between cells and soluble factors produced by cells that exert a paracrine effect on themselves or influence other distant cells. In non-cellular groups we may include growth or inhibiting factors, cytokines that establish a hormonal and biochemical connection between host and cancer. Among the cellular components we should mention fibroblasts, immune cells, stromal cells and endothelial cells that play a pivotal role in promoting neo-angiogenes, thus leading to cancer progression and metastatization [5-8]. During metastatization, different malignant cells are selected in order to escape from tumour surveillance mechanisms, to survive in blood stream and to take roots at distant sites compromising the prognosis of the patient. This process is also the result of complex interaction between malignant clones and host response [1, 2]. One of the main factors involved in lymphoangiogenesis is vascular endothelial growth factor A (VEGF-A), which is mainly produced by endothelial cells but also by mesenchimal cells and fibroblasts. VEGF acts through the interaction with specific receptors expressed on the surface of endothelial cells (VEGFR1 and VEGFR2) [9, 10] promoting the formation of new vessels and hindering the correct diffusion of antitumoural drugs [11].These premises laid the foundation for the development of new targeted drugs like Bevacizumab, an anti-vegf antibody that prevent VEGF binding to its receptors, thus blocking the synthesis of new vascular and lymphatic vessels. Other drugs, like anti tyrosine kinase inhibitors (TKIs) are able to interfere with VEGFRs signalling. Neoangiogenesis is also indirectly stimulated by the hypoxia inducible factor 1α (HIF-1α) produced in response to hypoxia. Fibroblasts play an important role among the cellular components of cancer microenvironment, since they are able to synthetize different extracellular matrixes through the stimulation of tumour growth factor-b(tgf-b) promoting tumour and vessel growth. Moreover, they can have both stimulatory and inhibitory effects on T-lymphocytes [12]. Other cells that take part in these complex mechanisms are the dendritic cells that have an apoptotic power in cancer cells and produce chemokines that attract for example immune cells natural killer (NK) involved in immune surveillance with high anti-tumour activity [13]. Tumour associated macrophages are important in cancer microenvironment because of their pro or anti-tumour effect. They migrate into cancer and maturate in M1 (anti-tumour effect through the production of pro-inflammatory cytokines for example TNF-a, IL-12) or M2 phenotype (pro-tumour effect through the production of growth factors like VEGF). They also suppress the inflammatory response reducing the effect of antitumour treatments. Other cellular and non-cellular components may be present in a tumour microenvironment with different roles and functions that have not been completely elucidated yet. Therefore, the present review will focus only on those components which represent potential targets for new drugs or radiopharmaceuticals. Indeed, cancer may be studied using different strategies: imaging tumour or differentiating markers for diagnostic purposes in order to plan personalized therapies (receptor agonists or superagonists); imaging tumour stroma and vascularization to monitor cell adhesion, metastases, angiogenesis and hypoxia; imaging the host response to cancer cells to monitor the efficacy of immunotherapeutic strategies. In the next paragraphs we will describe these three main strategies only focusing on part of the complex network of cancer microenvironment. Cancer cells (over-expression of specific cancer receptors/targets) Ligands of cancer specific receptors (receptor agonists or superagonists) may be radiolabeled for diagnostic purposes and in order to plan personalized therapies. A suitable example is provided by thyroid cancer and, in particular, by poorly differentiated (PDTC) or undifferentiated (UDTC) variants that, even if less frequent, are characterized by high death rate (6-10 %) [14]. Well differentiated thyroid tissue expresses sodium/iodide symporter (NIS) on its surface and it is responsible for the uptake of iodine that it is useful for hormonal synthesis. This symporter is also responsible for radio-iodine uptake in the diagnostic and therapeutic fields. Indeed, after surgery the main therapy of differentiated thyroid cancer (DTC) is represented by radio-iodine treatment with 131 I that allows the ablation of thyroid remnant or the treatment of distant or loco-regional metastasis. During the process of de-differentiation, tumoural cells lose the expression of NIS and, as a result, they will not uptake iodine anymore. This condition is particularly crucial for both a diagnostic and therapeutic point of view becoming refractory to radio-iodine therapy. 18 F-Fluoro- Deoxy-Glucose ( 18 F-FDG) PET/CT still represents the radiopharmaceutical of choice in the follow-up of patients with high serum thyroglobulin (Tg) and negative 131 I-whole body scan. Its sensitivity for the detection of distant metastases or local recurrences ranges from 63 % to 98 %, whereas the specificity from 81 % to 100 % [15-18]. However, in the last years several second generation PET radiopharmaceuticals have been developed as alternatives to 18 F-FDG, aiming to improve the diagnosis and therapeutic chances of poorly or undifferentiated thyroid cancers [19]. For this purpose 124 I, 18 F-FLT, 68 Ga-somatostatin analogues, 11 C-MET and other PET tracers have been proposed showing promising results that have to be confirmed in wider cohorts of patients and with longer follow-ups. Despite these improvements, no specific diagnostic tools and therapies are available yet for patients affected by undifferentiated histotypes. Therefore, it would be desirable to exploit the relationship between cancer and host microenvironment that may offer a wide set of targets 19

24 Molecular imaging of cancer microenvironment for molecular imaging and new therapeutic approaches. It could also be crucial to develop new radiopharmaceuticals for early diagnosis of PDTC and UDTC and for therapy decision making. In thyroid cancer, NIS expression is gradually lost, but TSHR is usually retained, even if not functional [20]. Its natural ligand is the TSH, but the endogenous hormone has a relatively low affinity for its receptor. Through scanning mutagenesis, it was possible to synthesise superagonist rhtsh analogues with a 50-fold higher affinity for the TSHR. Such analogues can be radiolabelled to develop promising radiopharmaceuticals to image radio-iodine refractory thyroid cancer metastases. The rhtsh (Thyrogen ) has been radiolabelled with 123 I [21, 22] or 99m Tc [23] and have been tested in vitro and in vivo with good results. In particular, the superagonist rhtsh analogue, radiolabelled with 99m Tcby Galli et al. ( 99m Tc-HYNIC-TR1401), seems to be a promising tool in both pre-operative staging of PDTC and follow-up, but more studies are needed to confirm preclinical results [23]. Tumour stroma: endothelial cells, VEGF, VEGFR Endothelial cells can be indirectly imaged using radiolabelled VEGF, that as previously described, is an important pro-angiogenic factor (Figure 1). Figure 1. Schematic representation of a cancer lesion with highlighted the blood vessels as potential target for nuclear medicine. It is classified as a non cellular component of tumoural microenvironment that promotes the growth of endothelial cells deriving from vessels and lymphatics, enhancing vascular permeability and leading to tumour progression and metastatization. These effects are the result of specific pathways activated by the binding of VEGF to its receptors VEGFR1-2-3 and Neuropilin1-2) [9, 10] expressed on both cancer cells and endothelial cells. In the last decades several efforts have been performed in order to develop antiangiogenic therapies that could prevent the binding of VEGF to its receptors (Bevacizumab) or can inhibit tyrosine kinase mediated signalling (Sorafenib). These improvements, together with the increasing attention to personalized therapeutic approach, have led to the development of specific radiopharmaceuticals for the diagnosis and selection of patients eligible to undergo anti-angiogenic treatments in order to predict the response to therapy. Radiolabe- lled VEGF analogues could be promising radiopharmaceuticals to detect distant metastases of different types of cancers. The most studied variants overexpressed in cancer microenvironment are VEGF 165, VEGF 206 and VEGF 189 mainly located in the extracellular matrix [24]. Another important isoform is VEGF 121 that has been bradiolabeled with 99m Tc, 111 In or 123 I, or with positron-emitters to visualize tumour angiogenesis and to monitor therapeutic effects on it [25-31]. Scintigraphic images of 99m Tc-HYNIC-VEGF in rat models, however, showed high uptake of radiopharmaceutical by several organs (mainly kidneys and liver) resulting in low target/background ratio [32]. A more specific uptake by tumour was observed using 64 Cu or 68 Ga [33, 34] despite a great uptake from the kidney because of the presence of high concentration of VEFGR in this organ. Bevacizumab is a recombinant monoclonal antibody that binds to VEGF-A preventing, in turn, its interactions with VEGFRs. This results in an inhibitory effect on tyrosine kinase mediated pathways, blocking the angiogenesis. Bevacizumab received the approval of FDA for the treatment of metastatic tumours, NSLC and glioblastoma. This monoclonal antibody has been radiolabelled, with good results, with both SPECT and PET radionuclides mainly for colorectal and ovarian cancers [35-39]. Host response to cancer: NK cells, B cells, T cells, NK cells Natural killer cells (NK) are important effectors of immune-surveillance with a marked antitumour activity. Their recruiting in the tumour and their possible use in tumour immunotherapy has been intensively studied (Figure 2). They are a particular subtype of lymphocytes with a CD3 CD56 + phenotype and they can be divided in two different subsets with different functions. The CD56 dim CD16 + phenotype shows marked cytotoxic functions and is predominantly present in the peripheral blood and spleen. The CD56 bright CD16 subset, present in lymph nodes, has a regulatory function, producing cytokines in response to IL-12, IL-15 or IL-18 stimulation [13]. Figure 2. Schematic representation of a cancer lesion with highlighted the immune cells (can be NK or Treg or B-cells or Macrophages) infiltrating the tumour as potential target for nuclear medicine. 20

25 C iencias Nu c l e a r e s NK cell activity is regulated by a balance between inhibitory and activating signals. Under certain stimuli, these cells are able to kill target cells without the need of immunization or MHC restriction. CD56 dim NK cells are the most potent cytotoxic subtype able to directly kill cancer cells, but can also produce regulatory factors that enhance the host immune response and indirectly limit tumour growth. Cancer cells may present a reduced or altered MHC-I expression that normally allows them to escape T-cell response. These cells can be directly recognized by NKs through a missing self mechanism [40]. Similarly, when cancer cells over express certain ligands secondary to DNA damage or stress, they become targets for NK-activating receptors. NK cells directly kill target cells by intracellular cytotoxic granules containing perforin and granzymes that induce either caspase-dependent or caspase-independent apoptosis. The presence of CD16 on the majority of NK surface is also responsible of a direct antitumour effect through antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC). Other effects of NK on tumours also involve many cytokines, such as IL-12, IL-2, IL-18 or IFN may also enhance the anti-cancer activity of NK cell. Their indirect antitumour functions are mediated by cytokines (IFN-γ, TNF-α and IL-10), chemokines and growth factors that target dendritic cells (DCs), T cells, macrophages and endothelial cells [41]. For example, they can drive T cells polarization toward CD8 + cytotoxic phenotype and CD4 + toward T H 1 to promote CTL differentiation and are also able to target B cells inducing antitumour antibodies production. Nowadays, many emerging therapies are aimed at increasing the amount of tumour infiltrating NK cells (TINKs). Therefore, imaging of TINKs could allow to image metastases or to follow in vivo the efficacy of newly developed drugs [42]. NK based immunotherapies are undergoing pre-clinical and clinical trials. Tumour xenografts from an anaplastic thyroid cancer cell line (ARO), engineered to express IL-12, seem to show a lower proliferation rate than controls ARO cell. In addition, animals seem to have a longer survival enforcing the idea that imaging of TINKs could be useful to evaluate immunotherapy response and for therapy decision making [43]. PET radioisotopes ( 11 C and 18 F) have been used for imaging NK trafficking in pre-clinical studies. In fibrosarcoma models [44] NK cells have been radiolabelled with 11 C-methyl iodide to demonstrate that positron emission tomography could be useful to quantify the number of effect or cells, which accumulate into tumours and to determine their biodistribution. Another group injected 18 F-FDG radiolabeled NKs in HER2/neu positive xenograft models monitoring their trafficking with autoradiography [45]. For Scintigraphic imaging 111 In-oxine labelled NK has been studied in metastatic renal carcinoma [46]. Uptake of radiolabelled NK cells, demonstrated by SPECT and also by 18 F-FDG-PET, has been reported in 50% of metastatic lesions however high percentage of circulating 111 In was released by cells. Furthermore, 111 In toxicity negatively influenced NK trafficking into the tumour. Similar findings were obtained in melanoma and colorectal cancer [47,48]. The limitations of ex-vivo NK cells radiolabeling can be overcome using anti-cd56 mab that bind to the immunoglobulin-like adhesion molecule (CD56) expressed on NK surface. The anti-cd56 monoclonal antibody (mab) was radiolabeled with 99m Tcand administered in animal models with tumour xenograph of thyroid origin previously injected with human NK [49]. Scintigraphic images performed after 24 hours showed that this radiopharmaceutical could image each tumour with higher T/B ratio than the experiments performed with radiolabelled NK. T/B ratio was also correlated with TINKs infiltration through histological evaluation. In conclusion, the radiolabelled anti-cd56 mab seems to be a promising tool for non-invasive imaging of NK cell trafficking and follow-up of patients undergoing immunotherapies. Tumour-infiltrating B cells (TIL-B) Tumour-infiltrating B cells (TIL-B) have been studied most extensively in breast and high grade of serious ovarian cancer, where they are present in about 25 % of tumours and comprise up to 40 % of the tumour infiltrating lymphocyte population [50-53]. In tumour microenvironment they are present together with CD4 + and CD8 + T cells and dendritic cells (DCs) [21-23]. One of the most extensively studied targets to image TIL-B is by means CD20 that it is expressed on their surface and that represents a specific marker of B cells. CD20 is recognised by the mab Rituximab that is widely used for treatment of non Hodgkin lymphoma (NHL). 99m Tc radiolabelled rituximab is useful for Scintigraphic imaging of NHL. Planar and SPECT images are able to visualize areas of pathologic uptake of radiopharmaceutical identifying recurrences of the disease [54]. Since CD20 + B cells are involved in several autoimmune diseases; 99m Tcrituximab can be also applied for imaging of patient with rheumatoid arthritis, sarcoidosis and Behcet s disease [55]. From a therapeutic point of view, CD20 is also the target of ibritumomab-tiuxetan (Zevalin ), a 90 Y-radiolabelled mab directed against the same epitope of rituximab, is currently used for treatment of NHL increasing the therapeutic effect of cold MoAb [56, 57]. T regulatory cells (Treg) Naive and activated T cells are able to infiltrate tumours and are subsequently activated through APCs interactions. CD3 is a co-receptor expressed on T cells associated with the TCR. Amongst T lymphocytes, T regulatory cell (Treg), a CD4 + CD2 5+ FoxP3 + T cell subtype, play a pivotal role being recruited in tumours by CCL1 and CCL22 ligands. Therefore, targeting such ligands with specific drug may allow stopping Treg recruitment in tumours and enhancing the host immune response. Treg cells infiltrate tumours producing RANKL (inducing metastases) and suppressing the tumour antigen-specific CTLs [58]. They express CD25, a part of IL-2 receptor that is also expressed by NK cells with lower affinity. IL2 can be used as a surrogate marker for imaging activated T lymphocytes (mainly CD8 +, CD4 + ). 99m Tc-IL-2 has been extensively studied for several tumours, in parti- 21

26 Molecular imaging of cancer microenvironment cular in melanoma [59], hypernefroma [60], squamous cell carcinomas of head and neck [61] showing optimal biodistribution and dosimetry, high T/B ratio and specific targeting to CD25 + cells. Recent reports show that the number of CD4 + CD25 + FOXP3 + T cells correlates inversely with clinical outcomes in several epithelial carcinomas, including ovarian cancer, breast cancer, and hepatocellular carcinoma. In particular, in melanoma 99m Tc-IL-2 seems to provide important prognostic information for selection of patients who may benefit from immunotherapy. Therapeutic efficacy of Ipilimumab has already been demonstrated in many studies, however today a surrogate marker of praecox evaluation of response to therapy is still lacking. This aspect could be fundamental in order to select patients that can continue treatment with Ipilimumab and must undergo others kinds of therapies. 99m Tc-IL-2 was used to study 31 patients with cutaneous lesions suspected for melanoma and correlated with histological findings. In 15 of 21 (71 %) melanomas and two of nine (22 %) benign cutaneous lesions, they found uptake of 99m Tc-IL-2. The calculated T/B ratios correlated significantly with the number of IL-2R-positive TILs [59]. These results suggest a possible role of 99m Tc-IL-2 Scintigraphic in the evaluation of response to immunotherapy. This radiopharmaceutical has also been studied in non-oncologic diseases in particular in the field of autoimmune-inflammatory diseases for example in diabetes mellitus [62, 63], IBD [64, 65], autoimmune thyroiditis [66]. Conclusion Tumour microenvironment is the result of very complex interactions between host immune system and cancer cells. Many factors of this network can be potentially targeted by several radiopharmaceuticals in order to image molecular mechanisms that underlie tumour progression, to select patients eligible to peculiar therapies, to valuate the response to treatments. Many efforts have been made in the last years in the field of immune-oncology and many others will be performed in next future to improve the knowledge on these aspects aiming at achieving a tailored therapy. References [1] JOYCE JA & POLLARD JW. Micro environmental regulation of metastasis. Nature Reviews Cancer. 2009; 9(4): [2] BALKWILL F & MANTOVANI A. Inflammation and cancer: back to Virchow? Lancet. 2001; 357(9255): [3] GOUBRAN HA, KOTB RR, STAKIW J, et. al. Regulation of tumour growth and metastasis: the role of tumour microenvironment. Cancer Growth and Metastasis. 2014; 7: [4] MANTOVANI A, ALLAVENA P, SICA A, BALKWILL F. Cancer related-related inflammation. Nature. 2008; 454(7203): [5] ERLER JT, BENNEWITH KL, COX TR, et. al. 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27 C iencias Nu c l e a r e s [31] LI S, PECK-RADOSAVLJEVIC M, KIENAST O, et. al. Iodine-123- vascular endothelial growth factor-165 (123I-VEGF165). Biodistribution, safety and radiation dosimetry in patients with pancreatic carcinoma. Q J Nucl Med Mol Imaging. 2004; 48(3): [32] LU E, WAGNER WR, SCHELLENBERGER U, et. al. Targeted in vivo labelling of receptors for vascular endothelial growth factor: approach to identification of ischemic tissue. Circulation. 2003; 108(1): [33] HAUBNER R, BEER AJ, WANG H, CHEN X. Positron emission tomography tracers for imaging angiogenesis. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2010; (37 Suppl 1): S [34] CAI W, CHEN K, MOHAMEDALI KA, et. al. PET of vascular endothelial growth factor receptor expression. J Nucl Med. 2006; 47(12): [35] NAGENGAST WB, HOOGE MN, van STRATEN EM, et. al. VEGF- SPECT with ¹¹¹In-bevacizumab in stage III/IV melanoma patients. Eur J Cancer. 2011; 47(10): [36] HOSSEINIMEHR SJ, ORLOVA A, TOLMACHEV V. 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30 LASNPA & WONP-NURT 2017 XII LATINAMERICAN SYMPOSIUM ON NUCLEAR PHYSICS AND APPLICATIONS III SCHOOL ON MEDICAL PHYSICS XII WORKSHOP ON NUCLEAR PHYSICS X INTERNATIONAL SYMPOSIUM ON NUCLEAR & RELATED TECHNIQUES Havana, Cuba, October 23-27, 2017 The Symposium NURT and the WONP (Workshop on Nuclear Physics and Nuclear Related Techniques) are key Cuban Scientific Meetings in the field of Nuclear and High Energy Particle Physics and peaceful applications of nuclear techniques in the economic and social life. WONP-NURT Symposia has a biannual frequency, hosting delegates and invited scientists from more than 40 countries from all over the world. Since 2009 a pre-conference school is also organized. In this edition the Symposium NURT is celebrating its th 20 Anniversary The LASNPA (Latin-American Symposia on Nuclear Physics and Applications) is a traditional symposium, which takes place every two years since 1995 in different countries of Latin America. For the next symposium, Cuba was chosen to hold the LASNPA. These series of symposia are attended by the most important nuclear physicists of Latin America and several scientists from the USA, Europe and Asia. In the framework of XII LASNPA will take place the III School on Medical Physics, which will be oriented to exchange information and experiences on the current advances in medical applications of nuclear and radiation technologies and sciences. The School is orientated to postgraduate students in Physics or Medical Physics as well as medical physicists and researchers. The school has a twofold purpose of both a school of short courses and a workshop. The WONP-NURT-LASNPA 2017 will be organized jointly by the Centro de Aplicaciones Tecnológicas y Desarrollo Nuclear (CEADEN) and the Instituto Superior de Ciencias y Tecnologías Aplicadas (InSTEC) in co-ordination with the Agencia de Energía Nuclear y Tecnologías de Avanzada (AEN&TA) and the Cuban Physics Society (SCF). WONP-NURT-LASNPA 2017 will be devoted to the discussion of current problems in various fields of applied and fundamental research.

31 Fósforo-32 e itrio-90 como opciones en el tratamiento del dolor óseo metastásico Fósforo-32 e itrio-90 como opciones en el tratamiento del dolor óseo metastásico Alejandro Alberti Ramírez 1, Enrique García Rodríguez 2, Jorge Cruz Arencibia 1, José Morín Zorrilla 1 1 Centro de Isótopos (Centis), Ave. Monumental y Carretera La Rada km 3½, San José de las Lajas, Mayabeque, Cuba 2 Hospital General Docente Enrique Cabrera, Calzada Aldabó esquina E, Boyeros, La Habana, Cuba lmorin@centis.edu.cu Resumen En el trabajo se estima la prevalencia del dolor óseo metastásico en nuestro país en no menos de pacientes. Se examina, asimismo, el papel del Fosfato de sodio-[ 32 P], de eficacia comparable y menor costo que el de otros radiofármacos, lo que hace posible el renacer de su uso. Aunque más radiotóxico, ello no lo invalida como opción, lo que se evidencia también en la experiencia cubana. El Centro de Isótopos (Centis) puso en marcha una línea de producción con posibilidad de obtener hasta 37 GBq (1 Ci) de 90 Y de alta calidad cada semana. El hecho de que se produzca por separación electroquímica mediante un generador de radionúclidos a partir del 90 Sr hace que no se requiera importación de materia prima radiactiva, prácticamente, por tiempo indefinido, es decir, que el radionúclido estaría disponible de manera sostenible. Al tener el 90 Y una energía de emisión β- mayor, pudiera pensarse que debiera ser más radiotóxico que el 32 P. Sin embargo, se dan evidencias de que el 32 P en forma de fosfato es más radiotóxico que el 90 Y en forma de citrato. En Europa un radiofármaco basado en un liofilizado de EDTMP y Cloruro de itrio-[ 90 Y] ha tenido buen efecto para el alivio del dolor en 191 pacientes. Centis tiene registrado el Cloruro de itrio-[ 90 Y] para marcaje y se trata de introducir en el mercado un radiofármaco con este precursor radioactivo y el liofilizado importado, a los efectos de dar adecuada atención al importante número de pacientes que se beneficiarían. Palabras clave: radiofármacos, esqueleto, dolor, metástasis, fosforo 32, itrio 90, tejidos óseos Phosphorous-32 and Yttrium-90 as options in the treatment of metastatic bone pain Abstract In this paper the prevalence of metastatic bone pain is estimated in our country in no less than patients. Moreover, the role of 32 P-phosphate, which effectiveness is comparable to other radiopharmaceuticals, and the possible return to its previous general use, as it is cheaper, is examined. The fact that 32 P is considered more radiotoxic doesn t invalidate it as a treatment option, which is also evidenced by the Cuban experience. The Center of Isotopes (Centis) has established a production line of up to 37 GBq (1 Ci) per week of high quality 90 Y. The fact of its being obtained through a radionuclide generator by electrochemical separation from 90 Sr makes the import of radioactive raw material practically not required for indefinite time. This implies that the radionuclide could be available in a sustainable way. By having the 90 Y greater β- emission energy, it might be more radiotoxic than 32 P. Nevertheless, some evidences show that 32 P in the form of orthophosphate is more radiotoxic than 90 Y citrate. In Europe, a radiopharmaceutical consisting of a lyophilized kit of EDTMP and 90 Y Chloride solution was able to relief pain in 191 patients. Centis has registered the 90 Y chloride solution for labeling. Then the task is to introduce in the market a radiopharmaceutical with this radioactive precursor and the imported lyophilized kit in order to increase the treatment to an important number of patients that, as a result, could be benefitted. Key words: radiopharmaceuticals, skeleton, pain, metastases, phosphorus 32, yttrium 90, bone tissues 24

32 C iencias Nu c l e a r e s Introducción Para el tratamiento del dolor por metástasis óseas se encuentran disponibles o en desarrollo radiofármacos basados en diferentes radionúclidos. A pesar de sus comprobados beneficios, esta modalidad terapéutica se considera subutilizada. El costo y la disponibilidad de los radiofármacos son factores condicionantes para hacerla sostenible al tener en cuenta el universo de pacientes a tratar, es decir, la prevalencia de la enfermedad, así como la valoración de los efectos secundarios. En el presente trabajo se examinan las posibilidades del Fosfato de sodio-[ 32 P] y del EDTMP-[ 90 Y] como opciones para el tratamiento en Cuba del dolor por metástasis óseas. Tabla 1. Comparación de radiofármacos emisores β con afinidad por el sistema óseo [17] Radiofármaco Dosis estándar Vida media (días) Fosfato de sodio- [ 32 P] Cloruro de estroncio-[ 89 Sr] Energía β máxima (MeV) Energía g kev (%) El dolor óseo metastásico, un problema de salud Se estima que entre un 64 % y 80 % de los pacientes con tumores sólidos desarrollan enfermedad ósea metastásica (EOM) y son los tumores de mama, pulmón y próstata los que lo hacen con mayor frecuencia [1, 2]. Las metástasis óseas pueden dar lugar a compresión de la médula espinal o de las raíces nerviosas, a fracturas patológicas, a hipercalcemia y a dolor severo [3]. Los estudios de prevalencia de la EOM son, en realidad, escasos. En un trabajo se indica que es el promedio anual de enfermos de cáncer en EEUU y que el 5,3 % desarrollan EOM [4], es decir, unos Esta cifra se acerca a la de , indicada en un estudio posterior en ese país [5]. El dolor por metástasis óseas es, por otra parte, el síndrome doloroso más común en pacientes con cáncer. Se estima que hasta el 79 % de los pacientes con metástasis óseas experimentan dolor severo antes del tratamiento paliativo [1, 6]. Estadísticamente, entre el 60 % y el 90 % de los pacientes con cáncer avanzado han sufrido diferentes grados de dolor, de los cuales el 30 % han presentado dolor severo persistente [7]. Hay situaciones clínicas en las que las metástasis óseas transcurren sin dolor o son hallazgos de autopsia [3, 8]. El 25 % aproximadamente de los pacientes con cáncer de mama y lesiones óseas permanecen asintomáticos [9]. Como la población de EEUU es ~ 26 veces mayor que la de Cuba, a partir de los datos indicados, tendríamos como estimado más conservador de prevalencia de la EOM en Cuba ~ /26, es decir, unos pacientes. Si consideramos que el 25 % aproximadamente transcurre sin dolor, la prevalencia del dolor por EOM sería de ~ pacientes. Si tomamos solo la mitad, a los efectos de disponer de una cifra de referencia más consistente, habría que atender unos pacientes por año. En EEUU se ha estimado que la atención a pacientes con EOM representa el 17 % de los costos médicos directos en el tratamiento del cáncer [4]. Por otra parte, en un estudio canadiense en el que se llama la atención sobre la importancia de los radiofármacos en el tratamiento de la EOM, se fundamenta el uso como terapia principal de EDTMP-[ 153 Sm]. A un costo de dólares por paciente, en el tratamiento de 755 pacientes se invertirían USD, pero el sistema de salud ahorraría, teniendo en cuenta otros elementos de costo, USD, con igual o mejores resultados medidos como alivio de dolor y calidad de vida [10]. Es decir, el tratamiento del dolor por EOM es un problema de salud de elevado costo y el uso de radiofármacos pudiera favorecer la atención de un mayor número de pacientes a más bajo costo. Para ello es necesario disponer de opciones convenientes. Radiofármacos en el manejo de la EOM Existen estudios en los que se considera que los pacientes con metástasis óseas reciben inadecuado tratamiento de su dolor [7, 11]. El tratamiento es como regla paliativa, lo mismo en terapia sistémica (analgésicos, hormonas, quimioterapia, esteroides y bifosfonatos) que local (cirugía, bloqueo nervioso, radioterapia externa). Varios son los radiofármacos que han mostrado eficacia en aliviar el dolor óseo metastásico, por lo que se ha valorado que pudieran ser más utilizados [12, 13]. Al actuar de manera sistémica, la terapia con radiofármacos con afinidad por el hueso resulta adecuada para el tratamiento de la enfermedad diseminada. La toxicidad potencial de la administración sistémica se reduce por la relativa selectividad de los radiofármacos por los sitios de lesión, aunque todos los emisores β en uso y en desarrollo dan lugar a pancitopenia transitoria [14-16]. Los radiofármacos emisores β registrados (Tabla 1) son el Fosfato de sodio-[ 32 P], raras veces usado en la actualidad; el Cloruro de estroncio-[ 89 Sr]; el EDTMP- [ 53 Sm] (Lexidronam), el agente más comúnmente usado en EEUU y el HEDP-[ 186 Re], aprobado en Europa. En esta relación se refleja la tendencia a utilizar, entre los emisores β, los de menor energía para disminuir el daño radiacional [17]. Con relación a la eficacia y los costos se ha indicado que el 32 P debiera ser el radionúclido de Penetración máxima (promedio) en tejidos Observaciones MBq 14,3 1,71 No 8 mm (3 mm) Aprobado por la FDA pero ahora raramente usado (5-10 mci) 50,5 1, (0,01 %) 6 mm (2,4 mm) El de más larga vida aprobado por la FDA EDTMP-[ 153 Sm] 148 MBq (4 mci) 1,9 0, (28 %) 2,5 mm (0,6 mm) Agente más comúnmente usado en EEUU HEDP-[ 186 Re] 37 MBq/kg (1mCi/kg) 3,8 1, (9 %) 4,5 mm (1,1 mm) Aprobado en Europa 25

33 Fósforo-32 e itrio-90 como opciones en el tratamiento del dolor óseo metastásico elección en el manejo del dolor en pacientes terminales, debido a su bajo costo, un 10 % menos que el 89 Sr y el 153 Sm (390 USD vs o USD respectivamente), con un 74 % ( 32 P), 80 % ( 89 Sr) y 77 % ( 153 Sm) de alivio durante 10 semanas, respectivamente [18]. El fosfato de sodio-[ 32 P] como opción Una de las razones que explica la disminución en el uso del 32 P es su efecto sobre la médula ósea. Al examinar, sin embargo, la radiotoxicidad del 32 P en el tratamiento de las metástasis óseas aparece en la bibliografía el reporte de solo dos casos de complicaciones serias: uno, la muerte secundaria a pancitopenia y otro, una hemorragia cerebral secundaria a trombocitopenia [19]. Se ha considerado, además, que la frecuencia de pancitopenia en el tratamiento con 32 P puede estar relacionada con el grado y extensión de la enfermedad que actúa en los huesos y en la reducida reserva medular, resultado de tratamientos previos. Asimismo, se afirma que la pancitopenia es rara en inyección simple, incluso en múltiple hasta 444 MBq (12 mci) de 32 P [19]. La principal desventaja de la terapia con 32 P es la mielosupresión limitada por la dosis con pancitopenia reversible máxima a las 5-6 semanas, después de la administración. Sobre la base de estos efectos tóxicos en revisiones realizadas, en diferentes momentos, además de lo señalado arriba, se ha indicado que el 32 P no está más en uso o se abandona su empleo para el tratamiento de las metástasis óseas, al desarrollarse radiofármacos con otros radionúclidos [13,15]. La consideración de la radiotoxicidad del 32 P se basa en trabajos de Silberstein de la década de los 90 del siglo pasado [20, 21]. Este autor ha indicado, con relación a un grupo de radiofármacos de 186 Re, 153 Sm, 89 Sr y 32 P, que según su conocimiento, ninguno se ha mostrado más eficaz o significativamente menos tóxico que cualquier otro en los estudios comparativos publicados. Llama la atención que teóricamente el Pentetato de 117m Sn debiera ser menos tóxico debido al pequeño recorrido de los electrones de conversión que emite [22]. En un trabajo en el que se evalúan los efectos secundarios de distintos radionúclidos sobre la médula ósea, a partir del término Factor de Ventaja Dosimétrica Relativa (FVDR), se asume que el valor del efecto del radioelemento más tóxico, el 32 P, es 1, y se obtienen para 89 Sr, 186 Re, 153 Sm, 177 Lu, 169 Er, 117m Sn y 33 P valores de 1,1; 1,5; 2,4; 3,2; 5,1 y 6,5, respectivamente y en correspondencia con los valores promedio de sus energías β [23]. Se evidencia que el 32 P es más radiotóxico que otros radionúclidos, pero no que sea desechable como opción, sino que se prefieren otros, considerados de mejores características. El asunto se relaciona, entonces, con cuál es el universo de pacientes que pueden ser tratados y cuál radionúclido está al alcance de cada quien, desde el punto de vista de logística y costos. Aunque, como se ha señalado el 32 P es raramente usado en Norteamérica y Europa para paliación del dolor óseo, la significativa ventaja económica y la facilidad de la administración oral ha renovado el interés en este agente como el radiofármaco de elección en otros lugares del mundo [14, 15, 24]. En un estudio de varias instituciones del Organismo Internacional de Energía Atómica (OIEA) se comparan el 89 Sr y el 32 P en 93 pacientes: 68 hombres y 25 mujeres con edad promedio de 62 años. La eficacia de 89 Sr fue del 78 % y la del 32 P del 60 %, aunque estas diferencias fueron estadísticamente no significativas. Para el 32 P, en apariencia más tóxico, no se requirió tratamiento específico en ninguno de los dos grupos y se mostró tan seguro como el 89 Sr en dosis hasta 450 MBq (12 mci). Se concluye que por su disponibilidad general y bajo costo debe estimularse su uso más amplio, con el fin de mejorar la calidad de vida y reducir los costos de la atención a pacientes con dolor óseo intratable debido a metástasis óseas [25]. En otro estudio en 62 pacientes con metástasis óseas extensivas se observó respuesta favorable en 55 % de 22 pacientes tratados con 32 P, 81 % en 22 pacientes tratados con 32 P y vitamina D y 9 % en 18 pacientes tratados solo con vitamina D. Basado en estos resultados se considera que el 32 P es un agente eficaz en el tratamiento del dolor provocado por metástasis óseas y que la vitamina D, como adyuvante, favorece de manera significativa su efecto paliativo [26]. En Cuba la mayor experiencia se tiene en el uso del 32 P y se han reportado buenos resultados en un estudio con 50 pacientes, entre , a los que se les administró 74 MBq (2 mci) de Fosfato de sodio-[ 32 P]), en días alternos, hasta administrar 370 MBq (10 mci). El 50 % de los pacientes mostró respuestas completas y los 46 %, parciales; 42 pacientes (84 %) refirieron desaparición del dolor y seis (12 %), alivio. No ocurrió depresión medular en ningún paciente [27]. En un trabajo más reciente [28] se reportó que fueron tratados con Fosfato de sodio-[ 32 P] 42 pacientes: 25 hombres y 17 mujeres, con tumores de próstata (25), mama (11), pulmón (tres) y otras localizaciones (tres). Veintinueve pacientes se mantuvieron sin dolor, nueve experimentaron gran mejoría, tres, ligeras mejorías y uno, sin cambio favorable. En relación con los efectos secundarios: 33 pacientes tuvieron una disminución del recuento hematológico dentro de límites normales, nueve pacientes sufrieron trombocitopenia y leucopenia ligeras. A seis pacientes se les realizó una segunda administración, también beneficiosa en sus efectos, aunque en menor grado [28]. El Fosfato de sodio-[ 32 P] ha sido la opción para Cuba en el tratamiento del dolor óseo metastásico debido a sus características físicas, menor costo relativo y posibilidades de adquisición, no obstante haber disminuido su uso y, por tanto, la disponibilidad del radionúclido en el mundo. Podría aun bajo estas circunstancias, utilizarse más, al tener en cuenta la prevalencia de ese síndrome y la experiencia internacional de uso por su eficacia y adecuada seguridad. Convendría extender más esa experiencia en nuestro medio, en beneficio de un mayor número de pacientes. El 90 Y como opción El Centro de Isótopos ha puesto en marcha una línea de producción con posibilidad de hasta no menos de 37 GBq (1 Ci) de 90 Y de alta calidad por semana 26

34 C iencias Nu c l e a r e s [29]. Al obtenerse por separación electroquímica en un generador de radionúclidos, a partir del 90 Sr producto de fisión con período de semidesintegración de 28,8 años, hace que no se requiera importación de materia prima radiactiva, prácticamente por tiempo indefinido, es decir, que el radionúclido estaría disponible de manera sostenible. Por el hecho de tener el 90 Y una energía de emisión β mayor pudiera pensarse que debiera ser inclusive más radiotóxico que el 32 P. En un trabajo teórico-experimental [30] que incluye el Citrato de itrio-[ 90 Y] utilizado antes como radiofármaco en el tratamiento del dolor por metástasis óseas [31], se aprecia que el 32 P en forma de ortofosfato es más radiotóxico que el 90 Y en forma de citrato. Por otra parte, en exhaustivo estudio se ha probado la potencial eficacia del EDTMP-[ 90 Y] en el tratamiento de la EOM y que tiene menor efecto sobre la médula ósea que el Citrato de itrio-[ 90 Y] [32]. El radiofármaco de EDTMP con 90 Y se comercializa en Europa por la firma IZOTOP de Hungría y se ha indicado un buen efecto de alivio de dolor en 191 pacientes, sin ningún efecto secundario severo y que a 24 pacientes se les realizaron de una a seis aplicaciones, lo que aumentó el tiempo de alivio con la repetición de tres a cinco meses como promedio. Dos de los pacientes de la serie estuvieron sin dolor dos años (con hasta seis aplicaciones). No se observó efecto adverso acumulativo con independencia del número de tratamientos [33]. El radiofármaco consiste en un liofilizado de EDTMP con el nombre de Multibone y Cloruro de itrio-[ 90 Y]. En la actualidad Centis produce 250 mci (9 250 MBq) quincenales de Cloruro de itrio-[ 90 Y]. Se trata de introducir en el mercado cubano un producto con este precursor radiofarmacéutico, mediante el empleo del EDTMP liofilizado importado de Hungría. En el tratamiento de la EOM se utilizan entre 200 y 400 MBq/paciente [33]. De emplearse la última dosis podrían tratarse, a partir de la producción actual sin considerar las pérdidas por decaimiento, aproximadamente 20 pacientes. Si se tratan 10 pacientes por mes, alrededor de 100 por año, aún quedaría la mitad de la actividad para otras aplicaciones. Esa cifra de pacientes es en sí significativa y su incremento no dependería de la disponibilidad del radionúclido y del radiofármaco, sino de la extensión de esa aplicación. Centis continúa, además, el escalado, con la intención de incrementar la disponibilidad del Cloruro de itrio [ 90 Y] cada semana. Conclusiones El dolor óseo metastásico es un problema de salud en nuestro país que, con un estimado conservador, puede afectar a 3750 pacientes por año. Radiofármacos de 32 P e 90 Y han probado eficacia y seguridad en el tratamiento de esta enfermedad y resultan opciones viables en términos de costo-beneficios para atender un número mayor de pacientes que lo usual. En el primer caso, dado su bajo costo y relativa disponibilidad y en el segundo, por contarse con una instalación productiva eficaz del radionúclido. Referencias bibliográficas [1] MERCADANTE S. Malignant bone pain: pathophysiology and treatment. Pain. 1997; 69(1-2): [2] MUNDY GR. Metastasis to bone: causes, consequences and therapeutic opportunities. Nat. Rev. Cancer. 2002; 2(8): [3] International Atomic Energy Agency. Criteria for palliation of bone metastases-clinical applications. IAEA-TECDOC Vienna: IAEA, ISBN [4] SCHULMAN KL, KOHLES J. Economic burden of metastatic bone disease in the US. Cancer. 2010; 109(11): [5] LI S, PENG Y, WEINHANDL ED, et. al. Estimated number of prevalent cases of metastatic bone disease in the US adult population. Clin Epidemiol. 2012; 4: [6] YU HH, TSAI YY, HOFFE SE. Overview of diagnosis and management of metastatic disease to bone. Cancer Control. 2012; 19(2): [7] ZHU XC, ZHANG JL, GE CT, et. al. Advances in cancer pain from bone metastasis. 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35 Fósforo-32 e itrio-90 como opciones en el tratamiento del dolor óseo metastásico preliminary experience. CollectionStore/_Public/43/005/ pdf [27] PORTILLA I, ALSINA S. de la C, OLIVA JP, et. al. P-32 en el tratamiento de las metástasis óseas por carcinoma prostático. Revista Cubana de Oncología. 2000; 16(1): [28] GARCÍA E, ALBERTI A, CRUZ J, MORIN J. Radiofármacos en el tratamiento del dolor por metástasis óseas. Nucleus. 2012; (52): [29] ALBERTI A, CRUZ A, MORIN J. Itrio 90 como radionúclido para terapia. Nucleus. 2012; (52): [30] GODDU SM, BISHAYEE A, BOUCHET LG, et. al. Marrow toxiciy of 33P-versus 32P-Orthophosphate: implications for therapy of bone pain and bone metastases. J. Nucl. Med. 2000; 41 (5): [31] MALJA S., SCHOMACKER K., MALJA E. Preparation of 90Y by the 90 Sr-90Y generator for medical purpose. J Radioanal Nucl Chemistry. 2000; 245(2): [32] RÖSCH F, HERZOG H, PLAG C, et. al. Radiation doses of yttrium- 90 citrate and yttrium-90 EDTMP as determined via analogous yttrium-86 complexes and positron emission tomography. Eur. J. Nucl. Med. 1996; 23(8): [33] BALOGH I, GALLER Z, LANDHERR L. Do we really have to be cautious of repeating the Y-90-EDTMP therapy for bone pain palliation? J. Nucl. Med. 2013; 54 (suppl 2): Recibido: 3 de junio de 2016 Aceptado: 27 de agosto de

36 C iencias Nu c l e a r e s Síntesis y toxicidad de hidrogeles de poli(metacrilato de 2-hidroxietilo-co-acrilamida) obtenidos mediante irradiación con cuantos gamma Manuel Rapado 1, Marioly Vernhes 1, Carlos Peniche 2 1 Centro de Aplicaciones Tecnológicas y Desarrollo Nuclear, (Ceaden), Cuba 2 Centro de Biomateriales de la Universidad de La Habana, (Biomat), Cuba rapado@ceaden.edu.cu Resumen En el presente trabajo se reporta la obtención de hidrogeles de copolímeros de polimetacrilato de 2-hidroxietilo-co-acrilamida mediante la copolimerización y reticulación simultánea a partir de sus correspondientes monómeros y mediante irradiación con cuantos gamma. La composición del copolímero se determinó mediante análisis elemental y espectroscopia infrarroja. Adicionalmente se muestran los resultados de toxicidad de sus matrices, para ello se evaluó la acrilamida libre y se realizó el ensayo SOS en bacterias. Se comprobó que los extractos de lavados de las matrices de estos copolímeros contenían muy bajos niveles de acrilamida libre y no mostraron efecto tóxico en las células de E. coli para ninguno de los tiempos evaluados. Palabras clave: toxicidad, escherichia, hidrogeles, radiacion gamma, acrilamida. Sinthesys and toxicity of poly (2-hydroxyethyl methacrylate-co-acrylamide) hydrogels obtained by gamma photon irradiation. Abstract In this paper is reported the obtaining of hydrogels from poly hydroxyethyl methacrylate-co-acrylamide, by simultaneous crosslinking copolymerization from corresponding monomers by gamma photon irradiation. The composition of network chains in the copolymer was estimated from elemental analysis and infrared spectroscopy. Additionally, the toxicity of these materials was tested finding the free acrylamide and biological assay SOS in bacteria. The extracts of washed matrices of copolymers showed low level of free acrylamide. Moreover, they were non toxic on the E. coli cells tested at any time. Key words: toxicity, escherichia coli, hydrogels, gamma radiation, acrylamide Introducción Los polímeros son, actualmente, el grupo de estudio más amplio en la gama de los biomateriales. Dentro de ellos juegan un papel importante las matrices poliméricas hidrofílicas denominadas hidrogeles. Estas tienen una extraordinaria capacidad para absorber grandes cantidades de agua, hidratándose hasta alcanzar el equilibrio [1]. Uno de los métodos empleados para obtener nuevos polímeros a partir de sus correspondientes monómeros es la polimerización radioinducida. Entre sus bondades se destacan la posibilidad de polimerizar algunos monómeros que no lo logran por los métodos convencionales, como los compuestos fluorogenados, además, facilita la polimerización en fase sólida [2]. Particularmente, la radiación gamma permite la iniciación hom*ogénea en todo el volumen del monómero. Por esta vía se obtienen polímeros de un alto grado de pureza, sin residuos de iniciadores, catalizadores ni otros compuestos [3-4]. Los hidrogeles pueden ser usados con fines médicos siempre que sean biocompatibles y no tóxicos. Por tanto, ante nuevos materiales sintéticos de este tipo, se hace imprescindible la evaluación de la toxicidad de estos candidatos antes de su posible aplicación en el sector de la salud. Se ha reportado que generalmente los efectos tóxicos de los hidrogeles se deben a restos de monómeros, oligómeros e iniciadores de la reacción [5]. Los copolímeros de polimetacrilato de 2-hidroxietilo-co- 29

37 Síntesis y toxicidad de hidrogeles de poli(metacrilato de 2- hidroxietilo-co-acrilamida) obtenidos mediante irradiación con cuantos gamma. acrilamida (poli(hema-co-aam)) han sido preparados y estudiados por diferentes autores [6, 7], sin embargo, un estudio de toxicidad de los mismos no ha sido reportado. En tal sentido, la estimación de acrilamida libre brinda información relacionada según lo establecido en la farmacopea [8]. Por otra parte, el ensayo SOS en bacterias también ha sido empleado para la detección de efectos tóxicos de diversos agentes, tanto químicos como físicos [9-11]. Con este ensayo es posible cuantificar el daño en el ADN o genotoxicidad que puede ejercer algún compuesto mediante la fusión transcripcional de un gen involucrado en la respuesta SOS, en bacterias con un gen reportero que puede codificar para una proteína o una enzima que en presencia del sustrato apropiado desarrolla color o fluorescencia. También se puede evaluar la citotoxicidad mediante de la disminución de los niveles proteícos de enzimas como la fosfatasa alcalina [12-14]. Considerando lo anterior, el presente trabajo aborda la síntesis y evaluación de la toxicidad de matrices de copolímeros (polihema-co-aam) con la determinación de la acrilamida residual y mediante el ensayo biológico SOS en células de Escherichia coli, cepa PQ37. Materiales y métodos Reactivos El metacrilato de 2-hidroxietilo (HEMA) 99 % de pureza (Fluka, Suiza) se purificó mediante filtración por columnas rellenas con resinas HQ/MEHQ de la firma Polysciences (Eppelheim, Alemania) para eliminar el inhibidor e inmediatamente antes del uso, se destiló al vacío (10 Pa) a 50 C. Solo se empleó la fracción intermedia. La acrilamida (AAm, Fluka, Suiza) se utilizó sin previa purificación. En todas las experiencias se utilizó agua bidestilada. Síntesis de los hidrogeles Los hidrogeles de poli(hema-co-aam) se prepararon por copolimerización y reticulación simultáneas, inducidas por irradiación con cuantos gamma sin el uso de agentes de entrecruzamiento químico. Se realizó un estudio preliminar donde se evaluó la consistencia mecánica de los hidrogeles en su estado completamente hinchado. Las consideraciones para la selección de las composiciones de alimentación utilizadas en el presente trabajo fueron la solubilidad de la AAm en HEMA y la consistencia mecánica de los hidrogeles obtenidos en su estado hinchado en el equilibrio. Primero se realizó un experimento preliminar de copolimerización en masa donde se variaron las composiciones de los comonómeros HEMA y AAm, manteniendo la concentración total entre 2 y 5 mol/l. Se ensayaron cinco composiciones de HEMA/AAm, las cuales se denotan por las matrices M1- M5 y representan los xerogeles (geles sin agua) de los experimentos en masa y con disolvente de los copolímeros obtenidos de las mezclas de reacción de HEMA y AAm indicadas en la Tabla 1. Los experimentos se realizaron por triplicado y se reportan los resultados de la media y su desviación estándar. Las síntesis se llevaron a cabo en una instalación de irradiación autoblindada con fuentes radioisotópicas de Co-60, modelo ISO GAMMA LL-CO de fabricación húngara, a una dosis absorbida de 10 kgy con una hom*ogeneidad del campo de 1,3. El proceso de irradiación se controló mediante dosimetría Fricke con una incertidumbre del 1,0 % y fílmica con el empleo de dosímetros Perpex [15]. Tabla 1. Composición de las mezclas de reacción empleadas en las síntesis por irradiación con cuantos gamma a 10 kgy, de HEMA y AAm saturados con N 2 O a 25 C Matriz Composiciones de las mezclas reaccionantes (% en peso) Experimento en masa Experimento con disolvente HEMA AAm HEMA AAm H 2 O M M M M M Determinación de la composición del hidrogel La determinación de la composición química de los hidrogeles fue calculada a partir de un análisis elemental de C, H, y N, mediante la determinación de la relación C(%)/N(%) efectuada en un analizador elemental CHNS- OCHA 1108 (Carlo Erba Intruments, Reino Unido). Caracterización espectral mediante FTIR Los espectros infrarrojos se obtuvieron usando un espectrofotómetro (AVATAR, Nicolet Instrument Corp., Madison, Reino Unido), las mediciones se realizaron en el intervalo de hasta 500 cm -1 con una resolución de 2 cm -1 y se promediaron sobre los 100 barridos. Se utilizaron 5 mg de cada muestra en pastillas de KBr, preparadas mediante compresión al vacío a 20 MPa. Evaluación de la toxicidad de las disoluciones de lavados de hidrogeles Determinación de acrilamida libre Se determinó la absorbancia de las disoluciones del primer lavado de matrices de hidrogeles poli(hema-co- AAm) obtenidos por irradiación a 10 kgy en presencia de disolvente y en masa de las matrices (M1-M5). La absorbancia fue determinada a una longitud de onda de 199 nm en un espectrofotómetro UV/VIS T60 U (PG Instruments, EEUU). Para determinar la concentración de la AAm libre se construyó una curva de calibración a partir de disoluciones de acrilamida en un intervalo de concentración de a mg L -1. Evaluación de la toxicidad en células bacterianas Se evaluó la citotoxicidad y genotoxicidad solo de los extractos de lavado de hidrogeles obtenidos según 30

38 C iencias Nu c l e a r e s la composición descrita para M5, por ser la matriz de más alto contenido de paam y obtenidos a diferentes dosis absorbidas: 3, 5, 10, 15, 25 y 40 kgy respectivamente. Se empleó el ensayo SOS en células de Escherichia coli, versión fluorescente [16]. Se utilizó la cepa PQ- 37 de genotipo: (F7 thr, leu, his-4, pyrd, thi, gale, galk (o galt), lacau169, srl-3oo::tnlo, rpob, rpsl, rfa, uvra, sula::mud(ap, lac) cts, trp::muc + y PhoC. Esta cepa que expresa constitutivamente la enzima fosfatasa alcalina es resistente a la ampicillina y presenta una fusión transcripcional entre el promotor de un gen SOS, el gen sfia y la región codificadora de la enzima ß-galactosidasa [9]. El medio de cultivo utilizado fue Luria-Bertani, suplementado con 50 µg/ml de ampicillina. Los cultivos fueron crecidos durante toda la noche a 100 rpm y 37 o C; posteriormente se diluyeron en medio fresco (1/25) y se incubaron a igual temperatura y agitación hasta una densidad óptica a 600 nm de 0,4. Posteriormente se realizó una dilución 1/10 en medio LBA (2X) y distribuidos en viales estériles que contenían disoluciones de lavados de las matrices de lavados (M5) (v:v). Los viales se incubaron durante 30, 60 y 120 minutos a 8 o C. Posteriormente, las células se incubaron durante 2 horas a 37 o C para su recuperación. Seguidamente se realizaron los ensayos enzimáticos [16]. Como criterio de citotoxicidad se utilizó la inhibición de la síntesis de proteínas en las células tratadas. Para ello se cuantificó la actividad enzimática de la fosfatasa alcalina [13, 16]. Para la evaluación de la genotoxicidad se tomó como criterio la inducción de la respuesta SOS, medida a través del Factor de Inducción SOS (FISOS) y calculada según lo indicado por Quillardet y Hofnung [13, 16]. En cada experimento se incluyó un control negativo no tratado y un control positivo, células E. coli, irradiadas con rayos gamma a 150 Gy. Análisis estadístico Se calcularon los valores medios de actividad fosfatasa alcalina obtenidos mediante el ensayo SOS. Se comprobó la normalidad y hom*ogeneidad de varianza de los datos por medio de una prueba de Kolmogorov- Smirnov y de F máxima, respectivamente. Los valores medios fueron comparados respecto al control negativo utilizando una prueba de Dunnett con una significación del 95 %. Para este análisis se empleó el software Statistic 6.0. Resultados y discusión Obtención de hidrogeles por irradiación con cuantos gamma La reacción de copolimerización del HEMA y la AAm se puede representar en forma simplificada, según el esquema que se muestra en la Figura 1. Los hidrogeles obtenidos mostraron buena consistencia mecánica, eran estables, fáciles de manipular y todos resultaron ser transparentes. Las matrices M4 y M5 fueron más blandas y de mayor elasticidad. En la Figura 2 se evidencia la transparencia de los hidrogeles hinchados y su apariencia vítrea en su forma de xerogel (primero a la izquierda). Determinación de la composición del copolímero La composición de las cadenas de la red polimérica en los hidrogeles se estimó a partir del análisis elemental y se tomó la composición del copolímero como: (C 3 H 5 NO) x (C 6 H 10 O 3 ) y, Donde x + y = 1 Así, se tiene que la composición de carbono del copolímero será: Figura 1. Representación esquemática simplificada de la obtención del poli(hema-co-aam). Figura 2. Imágenes de los hidrogeles de poli(hema-co-aam), obtenidos a 10 kgy. Aparecen de izquierda a derecha el xerogel de M1 y los hidrogeles de las matrices M1, M4 y M5, hinchados en agua a 25 ºC hasta el equilibrio. 31

39 Síntesis y toxicidad de hidrogeles de poli(metacrilato de 2- hidroxietilo-co-acrilamida) obtenidos mediante irradiación con cuantos gamma. xc 3 + yc 6, que en términos de peso será 12 (3x+6y) = 12(3x +6(1-x)) = 72-36x La composición en nitrógeno será xn = 14N = 14x Por tanto, la relación C/N será: 36-18x/7x De donde la fracción molar x de AAm en el copolímero se calculó utilizando la relación: Donde, C(%) y N(%) son los correspondientes contenidos de nitrógeno y carbono en el copolímero. Los resultados se muestran en la Tabla 2. Las reactividades relativas de los monómeros reportadas para la copolimerización del HEMA (1) con la AAm (2) son r1= 1,84 y r2= 0,41 [6], pero debido a que los grados de conversión logrados en este trabajo estuvieron cercanos al 100 %, las composiciones de los copolímeros prácticamente fueron las mismas que las de las mezclas de alimentación. No existen diferencias significativas en las densidades de los xerogeles con respecto a su composición (Tabla 2). Caracterización espectral mediante FTIR En la Figura 3 se muestran los espectros infrarrojos de los hidrogeles pertenecientes a los hom*opolímeros de HEMA, AAm y sus correspondientes copolímeros M1 y M3, obtenidos a partir de las disoluciones de sus respectivos monómeros (Tabla 2), a una dosis suministrada constante de 10 kgy. Los espectros IR de los copolímeros M1 y M3 exhiben todas las bandas características de los hom*opolímeros correspondientes. Las bandas de absorción observadas a y cm -1, características de los grupos metílicos y amida del polihema y la poliaam, respectivamente, también están presentes en los espectros de M1 y M3 [17]. La poliaam presenta una banda de absorción característica a los cm -1 correspondiente al (estiramiento C=O, amida I). La banda de estiramiento N-H, (amida II) absorbe en el intervalo de a cm -1 y la banda de absorción a cm -1 se asoció con la vibración de estiramiento de grupos aminoacilos [18]. Por otro lado, el polihema exhibe una banda de absorción fuerte a cm -1, que es característica de la vibración de estiramiento del grupo C=O. La banda de absorción Figura 3. Espectros infrarrojos de los hom*opolímeros polihema, poliaam y de los copolímeros M1 y M3 obtenidos a una dosis absorbida de 10 kgy. a cm -1 con un hombro débil se atribuye a la vibración de estiramiento C-H de los grupos metileno. Los copolímeros de poli(hema-co-aam) con otras composiciones exhibieron espectros cualitativamente similares y no se muestran. Toxicidad de los extractos de lavados de matrices de copolímeros Determinación de acrilamida libre La farmacopea de los EEUU ha legislado que el límite de exposición de la acrilamida para uso en humanos es de 0,003 mg/kg de peso [8]. Los resultados obtenidos muestran que cuando los experimentos fueron realizados con disolvente, los valores de acrilamida libre son menores que el señalado con anterioridad. Sin embargo, los experimentos realizados en masa muestran valores de concentraciones por encima de lo permitido en la norma, por tanto, los compuestos obtenidos de este modo no se consideraron en la continuidad del trabajo (Tabla 3). Es interesante señalar que en las disoluciones de los lavados de los hidrogeles obtenidos, los niveles de acrilamida son muy inferiores al compararlos con los reportados para numerosos productos de consumo ha- Tabla 2. Composición de la mezcla de reacción, f, del copolímero, F, y fracción gel (%) para la copolimerización en H 2 O por irradiación con cuantos gamma de HEMA y AAm, a 10 kgy en N 2 O Matriz Composiciones de las mezclas reaccionantes (wt-%) HEMA fracción molar Fracción HEMA AAm H Gel (%) 2 O f F* Densidad del Xerogel (g/cm 3 ) phema ±0,4 1,31±0,02 M ,83 0,81 99±0,2 1,36±0,02 M ,63 0,65 97±0,3 1,38±0,04 M ,41 0,41 99±0,6 1,34±0,05 M ,36 0,37 97±0,8 1,27±0,01 M ,10 0,11 98±0,5 1,32±0,02 paam ±0,3 1,30±0,05 *La composición fue determinada mediante microanálisis elemental. 32

40 C iencias Nu c l e a r e s Tabla 3. Cuantificación de la acrilamida libre en el primer lavado de hidrogeles de paam y poli(hema-co-aam) saturados con N 2 O, obtenidos a una dosis absorbida de 10 kgy Copolímerización en masa Fracción molar de AAm AAm libre Copolímerización con disolvente Fracción AAm libre molar de AAm M1 0,17 0,0046 0,17 0,0002 M2 0,37 0,0052 0,37 0,0002 M3 0,59 0,0067 0,59 0,0004 M4 0,64 0,0070 0,64 0,0006 M5 0,90 0,0096 0,90 0,0009 paam 1,0 0,011 0,046 0,0012 bitual, según estudios realizados por la Food and Drug Administration (FDA) [19]. Toxicidad de las disoluciones de los extractos de lavados de las matrices M5 en células de E. coli En la Tabla 4 se presentan los valores medios de la actividad de la fosfatasa alcalina de células de E. coli, expuestas a extractos del primer lavado de las matrices de copolímeros M5, irradiadas a distintas dosis absorbidas durante diferentes tiempos. Tabla 4. Toxicidad de soluciones del primer lavado de hidrogeles de la matriz M5, utilizando el ensayo SOS en células de E.coli (PQ-37). Valores medios de la actividad fosfatasa alcalina y sus desviaciones estándar. Tratamientos Tiempo (min) C (-) 33,65 ± 4,45 29,15 ±5,02 21,39 ± 2,66 M5 (3 kgy) 32,99 ± 4,05 29,69 ± 3,48 20,61 ± 4,57 M5 (5 kgy) 31,11 ± 1,47 29,84 ± 2,22 21,76 ± 3,81 M5 (10 kgy) 31,61 ± 2,06 28,31 ± 3,06 22,08 ± 1,44 M5 (25 kgy) 32,82 ± 2,08 28,68 ± 5,82 21,00 ± 3,59 M5 (40 kgy) 32,04 ± 3,36 27,41 ± 4,71 20, 27 ± 3,77 C+ (150 Gy)a 19,11 ± 5,33 * 16,57 ± 5,22* 12,09 ± 4,85* a: control positivo células irradiadas con cuantos gamma (150 Gy) * estadísticamente significativo en prueba de Dunnett (p<0,05). Los resultados obtenidos con relación a la citotoxicidad mostraron que los niveles de fosfatasa alcalina en las células de E. coli no disminuyeron en presencia de los extractos evaluados para los tiempos de exposición estudiados. Los lavados de hidrogeles no fueron tóxicos en estas células bacterianas. El estudio de genotoxicidad de los extractos mostró que estos no indujeron daño primario en el ADN en las células de E.coli. Para ninguno de los tratamientos evaluados se duplicó el factor de inducción (FISOS) en relación al control no tratado (Figura 4). Los valores de FISOS fueron menores de 1,5 lo que permitió calificar a los extractos evaluados como compuestos no genotóxicos según lo sugerido por Kevekordes y colaboradores [20]. Figura 4. Genotoxicidad de soluciones del primer lavado de hidrogeles de la matriz M5, utilizando el ensayo SOS en células de E.coli (PQ-37). Son presentados los valores medios FISOS y sus desviaciones estándar. Conclusiones La irradiación con cuantos gamma de las disoluciones acuosas de acrilamida y metacrilato de 2-hidroxietilo, bajo las condiciones experimentales aplicadas, permite obtener copolímeros de poli(hema-co-aam) con rendimientos de síntesis mayores del 97 % en un amplio intervalo de composiciones. Los hidrogeles de copolímeros de poli(hema-co- AAm) evaluados no mostraron efecto tóxico. Los niveles de acrilamida residual están en el intervalo permisible para su uso en humanos, según lo reportado por la norma USP XXX [8]. Adicionalmente, bajo las condiciones experimentales ninguno de los extractos estudiados mostraron un efecto citotóxico ni genotóxico en las células de Escherichia coli. Agradecimientos Los autores agradecemos al profesor Januz M. Rosiak del Instituto de Química de las Radiaciones Aplicadas de la Universidad Técnica de Lotdz, Polonia; por su valiosa ayuda durante las discusiones y revisión de parte de éste trabajo. Referencias bibliográficas [1] OTTENBRITTE RM, PARK K, OKANO P. Biomedical applications of hydrogels handbook. Springer, ISBN: [2] YASSINE O, et. al. Highly efficient thermoresponsive nanocomposite for controlled release applications. Sci. Rep. 2016; 6(2): [3] RAPADO M, PENICHE C. Synthesis and characterization of ph and temperature responsible poly(2-hydroxyethyl methacrylate-coacrylamide) hydrogels. Polímeros: Ciencia e Tecnología. 2015; 25(6): [4] CANTON I, WARREN NJ, CHAHAL A, et. al. Mucin-Inspired Thermoresponsive synthetic hydrogels induce stasis in human pluripotent stem cells and human embryos. ACS Central Science. 2016; 2(2): [5] YOSHII E. Cytotoxic effects of acrylates and methacrylates: relationships of monomer structures and cytotoxicity. J Biomed Mater Res. 1997; 37(4): [6] DUŠEK K & JANÁČEK J. Hydrophilic gels based on copolymers of 2- hydroxyethyl methacrylate with methacrylamide and acrylamide. J Appl Polim Sci. 1975; 19(11): [7] SINGH B, CHAUHAN N, KUMAR S, BALA R. Psyllium and copolymers of 2-hydroxyethyl methacrylate and acrylamide- based no- 33

41 Síntesis y toxicidad de hidrogeles de poli(metacrilato de 2- hidroxietilo-co-acrilamida) obtenidos mediante irradiación con cuantos gamma. vel devices for the use in colon specific antibiotic drug delivery. Int J Pharm. 2008; 352(1-2): [8] Unites States Pharmacopeial Convention. USP XXX. United States Pharmacopea Convention. 30 ed. Rockville: Mack Printing, p [9] QUILLARDET P, DE BELLECOMBE C, HOFNUNG M. The SOS Chromotest, a colorimetric bacterial assay for genotoxins: validation study with 83 compounds. Mutat Res. 1985; 147(3): [10] KOSUBEK S, OGIEVETSKAYA MM, KRASAVIN EA, et. al. Investigation of the SOS response of Escherichica coli after irradiation by means of the SOS Chromotest. Mutat. Res. 1990; 230(1): 1-7. [11] MONTANO M. Actividad fotoprotectora de la fracción aceites esenciales de Cymbopogon citratus (DC) Staff, sobre el DNA de Escherichia coli frente a la radiación UVC [tesis de diploma]. Universidad de La Habana: Facultad de Bioliología, [12] QUILLARDET P, HUISMAN O, D AIR R, HOFNUNG M. The SOS chromotest: direct assay of the expression of gen SfiA as a measure of genotoxicity of chemicals. Biochimie. 1982; 64(8-9): [13] QUILLARDET P, HOFNUNG M. The SOS Chromotest, a colorimetric bacterial assay for genotoxins: procedures. Mutation Research. 1985; 147(3): [14] JANION C. Inducible SOS Response System of DNA Repair and Mutagenesis in Escherichia coli. Int J Biol Sci. 2008; 4(6): [15] International Organization for Standardization (ISO). Practice for using the Fricke Reference Standard Dosimetry System. ISO/ ASTM ISO, [16] CUÉTARA E, ÁLVAREZ A, VERNHE M, SÁNCHEZ-LAMAR A. A microanalytical variant of the SOS Chromotest for genotoxicological evaluation of natural and synthetic products. Biotecnología Aplicada. 2012; 29(2): [17] SOTO D, OLIVA H. Métodos para preparar hidrogeles químicos y físicos basados en almidón: Una revisión. Rev. LatinAm. Met. Mat. 2012; 32(2): [18] MURUGAN R, MOHAN S, BIGOTTO A. FTIR and Polarised Raman Spectra of Acrylamide and Polyacrylamide. Journal of the Korean Physical Society. 1998; 32(4): [19] U.S. Department of Health and Human Services. Guidance for Industry: analytical procedures and methods validation. FDA & Center for Drugs Evaluation and Research (CDER), [20] KEVEKORDES S, MERSCH-SUNDERMANN V, BURGHAUS CH, et. al. SOS induction of selected naturally occurring substances in Escherichia coli SOS chromotest. Mutation Research. 1999; 445(1): Recibido: 30 de junio de 2016 Aceptado: 27 de agosto de

42 C iencias Nu c l e a r e s Radiocronología de sedimentos marinos y su aplicación en la comprensión de los procesos de contaminación ambiental en ecosistemas marinos cubanos Carlos M. Alonso-Hernández, Misael Díaz-Asencio, Miguel Gómez-Batista, Yoelvis Bolaños-Alvares, Alain Muñoz-Caravaca, Yasser Morera-Gómez Centro de Estudios Ambientales de Cienfuegos AP5, Ciudad Nuclear, Cienfuegos, CP 59350, Cienfuegos carlos@ceac.cu Resumen En este trabajo se sistematizan algunos resultados alcanzados en la aplicación de la radiocronología de sedimentos marinos para la reconstrucción de bases de datos y el conocimiento de la evolución de la contaminación ambiental en cuatro ecosistemas costeros de relevancia nacional: las bahías de Cienfuegos y la Habana, así como los estuarios de los ríos Sagua y La Coloma en el Golfo de Batabanó. Se seleccionaron flujos de metales pesados y compuestos orgánicos persistentes que fueron discutidos para estos ecosistemas. Se mostró la eficacia de la radiocronología como herramienta para la gestión ambiental y el conocimiento de los procesos temporales de contaminación en el medio acuático. Palabras clave: Cuba, ecosistemas acuáticos, datación por isótopos, sedimentos, polución Radiochronology of marine sediments and its application to the knowledge of the process of environmental pollution in coastal Cuban ecosystems Abstract The results achieved in the implementation of the radiochronology of marine sediments for the reconstruction of databases and knowledge of the evolution of environmental pollution in four coastal ecosystems of national significance are presented in this paper Fluxes of selected heavy metals and persistent organic compounds are discussed for the Cienfuegos and Havana bays and Sagua and La Coloma estuaries. Finally, is showed the effectiveness of radiochronology of sediments as a useful tool for environmental management and knowledge of temporal processes of pollution in the aquatic environment. Key words: Cuba, aquatic ecosystems, isotope dating, sediments, pollution Introducción Las sustancias radiactivas están presentes de forma natural en todos los componentes del planeta. Radioisótopos del K, Th y U, así como los productos de desintegración radiactiva de estos dos últimos componen la radiactividad debida a los procesos ocurridos desde la formación de la tierra. Otro grupo de radionúclidos, de procedencia cosmogénica, se depositan continuamente en la superficie terrestre, conformando ambos grupos el inventarío de radiactividad natural [1]. A este inventarío se le añade, en los últimos cien años, un amplio espectro de radionúclidos artificiales producidos por las actividades humanas. Los ensayos de armas nucleares constituyen, en particular, el principal contribuyente [2]. Los estudios de la radioactividad ambiental, a nivel global, se han focalizado en dos direcciones fundamentales: una, vinculada a la Seguridad Radiológica y otra, al uso de su distribución espacial y temporal para entender los procesos ambientales. Esta nueva ciencia es conocida como Radioecología. En Cuba el emplazamiento de la Central Electronuclear (CEN) Juraguá ha sido, en los últimos 30 años, escenario de diversos proyectos de investigación vinculados a la radioactividad ambiental. Programas de estudios prolongados se ejecutaron para establecer la 35

43 Radiocronología de sedimentos marinos y su aplicación en la comprensión de los procesos de contaminación ambiental en ecosistemas marinos cubanos. línea base o fondo radiológico ambiental [3]. El Centro de Protección e Higiene de las Radiaciones y los laboratorios de la Red Nacional de Vigilancia Radiológica Ambiental también han desarrollado estudios e investigaciones vinculadas a la evaluación de las dosis que recibe la población por diversas fuentes de radiación ambiental [4-7]. Desde el punto de vista radioecológico, los estudios de erosión de suelos utilizando el 137 Cs [8,9] y la geocronología de sedimentos acuáticos, a través de la distribución de 210 Pb, 137 Cs y 239,240 Pu han sido las principales aplicaciones de la radioactividad ambiental en Cuba [10]. Estas tecnologías han sido transferidas al país como resultado de la colaboración con el Organismo Internacional de Energía Atómica (OIEA) a través de los proyectos de asistencia técnica CUB7006, CUB7008 y RLA7012. El objetivo de este trabajo es presentar los resultados alcanzados en la aplicación de la radiocronología de sedimentos, a través de radioisótopos ambientales para conocer la evolución de algunos contaminantes ambientales (metales pesados y compuestos orgánicos persistentes) en cuatro ecosistemas marinos de prioridad nacional. Materiales y Métodos La radiocronología de sedimentos con 210 Pb es el método más utilizado para reconstruir los cambios ambientales recientes en sistemas acuáticos. El 210 Pb es un radionúclido natural, miembro de la serie radiactiva del 238 U. Tiene un período de semidesintegración (T½) de 22,23 años y permite fechar sedimentos acumulados en los últimos años, período durante el cual son más notables las diversas manifestaciones del cambio global (e.g. contaminación, elevación del nivel del mar, eutrofización). Después, estas capas se pueden analizar para buscar los contaminantes de interés y determinar su flujo y deposición en el sedimento en los últimos 120 años. La datación con 210 Pb puede confirmarse mediante la vigilancia de los radionúclidos artificiales asociados a los ensayos de armas nucleares (se suele seleccionar el 137 Cs o isótopos del plutonio). Estos radioisótopos alcanzaron concentraciones máximas en 1963, aproximadamente. Aunque la bioperturbación de los sedimentos puede hacer que los materiales se mezclen dentro de las calas, el método descrito se ha usado con éxito para evaluar el historial de aportes de trazas metálicas, plaguicidas, bifenilos policlorados, hidrocarburos saturados (petróleo) e hidrocarburos aromáticos policíclicos (HPA). Áreas de estudios Para conocer la evolución de la contaminación ambiental mediante las técnicas de fechado con 120 Pb, fueron seleccionadas cuatro ecosistemas costeros de relevancia nacional. Bahía de Cienfuegos La bahía de Cienfuegos está localizada en los de latitud norte y de longitud oeste, en la región centro sur de Cuba. Es una típica bahía de bolsa, con un área de 90 km 2 y volumen medio de 870 x 10 6 m 3. El sistema costero de la bahía tiene una longitud aproximada de 100 km y la cuenca tributaria de la bahía es de km 2. En la zona noroeste se ubica la ciudad de Cienfuegos, con una población cercana a los habitantes. La bahía está dividida de forma natural en dos lóbulos. El lóbulo norte recibe la mayor contaminación debido a los residuales de la ciudad de Cienfuegos y del polo industrial. Estudios realizados en los sedimentos de la bahía demostraron contaminación por hidrocarburos [11], plaguicidas [12] y metales pesados, particularmente vanadio y plomo [5], así como el metaloide arsénico, presente en el ecosistema debido a liberaciones accidentales de la fábrica de fertilizantes nitrogenados [13]. Bahía de La Habana La Bahía de La Habana se encuentra situada en la costa norte de la región occidental de Cuba. Es una pequeña bahía de bolsa, con una superficie de 5,2 km 2, un perímetro de 18 km y profundidad media de 9 m. Posee características de estuario parcialmente mezclado y está estrechamente vinculada con el ecosistema urbano de la ciudad, los ecosistemas urbano-industriales de la periferia, los ecosistemas fluviales que tributan a su cuenca y los ecosistemas litorales marinos adyacentes. La cuenca tributaria es de 68 km 2 y cuenta con un gran número de industrias y zonas altamente pobladas [14]. La acumulación de contaminantes y la baja capacidad de autodepuración del ecosistema han provocado que la bahía se haya convertido en un sistema eutrófico y anóxico en diferentes zonas, lo que ha originado graves problemas ambientales y una reducción de la biodiversidad. Desde 1998 un exigente programa de recuperación se ha implementado con resultados en la reducción de la contaminación y el inicio de mejoras en algunos indicadores ambientales [15]. Estuario del río Sagua El río Sagua nace en la zona norte de la sierra del Escambray, atraviesa la provincia de Villa Clara y desemboca al norte de la ciudad de Sagua la Grande. Por su extensión lineal y cuenca tributaria es el tercer río mayor de Cuba, con 144 km y km 2, respectivamente. En su cuenca viven más de habitantes que utilizan sus aguas como fuente de abasto de diversas actividades socioeconómicas. En 1981 en las riberas del río se instaló una planta de cloro-sosa que utiliza celdas de mercurio en su proceso productivo. A pesar de los sistemas de tratamiento y confinamiento, esta instalación ha liberado Hg al ambiente desde esa fecha [16]. En la cuenca existen varias obras reguladoras, se destaca el embalse Alacranes, construido en 1972, con capacidad para m 3 utilizado como abasto a la población y en la agricultura. Trabajos previos han demostrado la acumulación de mercurio en material particulado [16] y organismos marinos [17,18] en la desembocadura del río y la zona costera aledaña debido a las descargas de la planta de cloro-sosa. 36

44 C iencias Nu c l e a r e s Golfo de Batabanó El golfo de Batabanó se localiza entre el cayo Diego Pérez y el cabo Francés en la región suroccidental de Cuba. Comprende un mar somero con una superficie superior a km 2. La zona central es un aplanado fondo cubierto de fango, con arena y arcilla en las zonas más profundas; la profundidad media es de 6 m y la máxima es de 12 m. La costa es una gran ciénaga cubierta de mangle. En esta zona descargan numerosos ríos, esteros y lagunas costeras. Las corrientes marinas son de poca intensidad y dependientes de la dirección del viento. Este ecosistema posee una amplia y diversa fauna marina y es una de las zonas de mayor potencial pesquero de Cuba y el Caribe, en especial, la zona aporta el 70 % de las capturas de langostas del país [19]. En los últimos años varias investigaciones han mostrado la ocurrencia de cambios en la zona, lo que ha producido erosión costera, cambios en la sedimentación [20, 21] y efectos en la reducción de los recursos pesqueros y la biodiversidad. La ausencia de registros históricos impide identificar las causas de estos cambios. Estudios recientes han demostrado que el golfo, desde el punto de vista de contaminación es considerado como área prístina o de muy bajo nivel de contaminación [22]. Sin embargo, en zonas cercanas a la desembocadura del río Coloma se han cuantificado trazas de compuestos orgánicos persistentes como DDT y Lindano. Colecta de perfiles sedimentarios Se colectaron perfiles de sedimentos utilizando nucleadores con tubos de PVC (60 cm de longitud y10 cm de diámetro). En todos los casos el muestreo se realizó mediante buceo autónomo para evitar la compactación y mezcla de los sedimentos. Los detalles de los núcleos colectados han sido publicados anteriormente para la Bahía de Cienfuegos [23], la Bahía de la Habana [14], el Estuario Sagua [24] y el Golfo de Batabanó [25] Métodos analíticos y modelos utilizados Para cada sitio de estudio los métodos radioquímicos y modelos utilizados en el fechado de sedimentos, a partir de la distribución vertical de 210 Pb son los publicados por el OIEA en Guía para el uso de sedimentos en la reconstrucción histórica de la contaminación en zonas costeras y Radiocronología de sedimentos costeros utilizando 210 Pb: modelos, validación y aplicaciones [26]. De manera resumida, los ensayos se realizaron utilizando métodos analíticos normalizados y validados. La calidad de los resultados se aseguró analizando materiales de referencia certificados (MRC). Se aplicó la norma ISO/DIS13528 en la evaluación de estos controles. Los métodos analíticos utilizados para la cuantificación de los contaminantes en cada sitio de estudio fueron publicados detalladamente por Alonso-Hernández y col. para la Bahía de Cienfuegos [23] y el Golfo de Batabanó [25] y Díaz-Asencio y col. para la Bahía de la Habana [14] y el Estuario Sagua [24]. En cada sitio de estudio se determinaron las tasas de sedimentación anuales que permitieron fechar los perfiles colectados. Los flujos de contaminantes específicos se obtuvieron de la multiplicación de las concentraciones de contaminantes en cada estrato por la tasa de sedimentación correspondiente. Resultados y Discusión Tasas de sedimentación En la Figura 1 se presenta la media de las tasas de sedimentación para cada sitio estudiado. Las tasas de sedimentación calculadas se encuentran entre 0,17 y 2,3 g cm -2 a -1 y se obtienen los mayores valores para la Bahía de la Habana. A partir de estos valores, la Bahía de la Habana recibe unas toneladas de sedimentos anuales y la convierten en uno de los ecosistemas más contaminados por sedimentos del área del Caribe, lo que demuestra la necesidad de incrementar las medidas de manejo de la cuenca. Las tasas de sedimentación para el resto de los ecosistemas estudiados están en correspondencia con el nivel de deforestación de sus cuencas y son similares a las reportadas para otras áreas del Caribe [27]. Figura 1. Tasa de sedimentación en los sitios estudiados. Caso de Estudio I: Evolución de la contaminación de plomo, vanadio, zinc y arsénico en la Bahía de Cienfuegos. A partir de los resultados obtenidos de las tasas de sedimentación y de los análisis de plomo, vanadio, zinc y arsénico en las capas del perfil de sedimento fechado, se reconstruyó la contaminación de estos elementos en la Bahía de Cienfuegos, la cual se presenta en la Figura 2. Los datos primarios para reproducir estos resultados han sido publicados por Alonso-Hernández y col. [23]. La Figura 2a representa la evolución de la contaminación por plomo, vanadio y zinc en la bahía a partir de Se observa un significativo incremento a partir de la década del 70, período en el cual, un importante polo industrial fue emplazado en las riberas del lóbulo norte de la bahía. Tanto el vanadio, el zinc como el plomo son indicadores de emisiones de plantas de producción de energía eléctrica a base de la quema de petróleo. La termoeléctrica Carlos Manuel de Céspedes y la refinería de petróleo Camilo Cienfuegos, emplazadas en la zona 37

45 Radiocronología de sedimentos marinos y su aplicación en la comprensión de los procesos de contaminación ambiental en ecosistemas marinos cubanos. norte de la Bahía, son las principales fuentes de emisión de metales pesados a la bahía. A partir del inicio de los años 70 se ha evidenciado un incremento en los flujos de arsénico al lecho sedimentario de la bahía (Figura 2b), coincidente con la puesta en funcionamiento de la fábrica de fertilizantes nitrogenados, así como dos máximos son identificados en el perfil, con fechas 1981 y 2002, respectivamente. cloro sosa emplazada en 1981 en el municipio de Sagua la Grande, Villa Clara. Figura 3. Evolución de la contaminación por mercurio del estuario del río Sagua. Figura 2. Flujo de plomo, zinc, vanadio y arsénico a los sedimentos en la Bahía de Cienfuegos. Estos picos son señales evidentes de las liberaciones accidentales de residuales arsenicales, ocurridos en 1979 y diciembre de Los resultados obtenidos han permitido a las autoridades sanitarias y ambientales del territorio tomar un grupo de medidas para minimizar los riesgos a la salud de la población y el ecosistema. Una de esas medidas ha sido la prohibición de la pesca de arrastre para evitar la resuspensión del arsénico depositado y su biodisponibilidad en la cadena alimenticia. Adicionalmente, todas las actividades de mantenimiento de los canales para la navegación, que requieren actividades de dragado, se realizan bajo continuo monitoreo y vigilancia ambiental. Anualmente se lleva a cabo un programa de monitoreo de la concentración de metales pesados en los organismos marinos colectados en la bahía. Caso de Estudio II: Evolución de la contaminación por mercurio en el estuario del río Sagua. La Figura 3 muestra la evolución de la contaminación por mercurio del estuario del río Sagua, en el último siglo, calculada a partir del fechado de perfiles de sedimentos con 210 Pb, 137 Cs y 239, 240 Pu y la cuantificación de mercurio total por DMA [24]. El incremento de la contaminación por mercurio, observado a partir de la década del 80, responde a las liberaciones de este contaminante desde la planta de Los máximos flujos (seis veces superiores a los naturales) se obtienen al inicio de los 90. A partir de esta fecha y como consecuencia de la contracción económica producida por el período especial, hay una tendencia a la disminución de los flujos de mercurio. Esta disminución puede estar también vinculada a mejoras en los procesos de gestión de residuales en la planta a partir del Estudios realizados a partir de estos resultados demuestran que el ecosistema ha sido fuertemente impactado, en particular a la vida de comunidades de moluscos bentónicos y la resilencia del ecosistema está fuertemente comprometida. Estos resultados contribuyeron a los estudios de factibilidad ambiental y económica para un cambio de tecnología en la planta, proceso que debe concluir en el presente año. Caso de Estudio III: Evolución de la contaminación por mercurio y plomo en la Bahía de la Habana. La distribución temporal de la contaminación por mercurio y plomo en los sedimentos de la Bahía de la Habana se muestra en la Figura 4. Tanto el plomo como el mercurio han sido utilizados por varios autores como indicadores del impacto del desarrollo industrial y urba- Figura 4. Evolución histórica de los flujos de mercurio y plomo a los sedimentos de la bahía de la Habana 38

46 C iencias Nu c l e a r e s no [28-30]. En el caso de la Bahía de la Habana, en la Figura 4 se constata un incremento regular de los flujos de los contaminantes estudiados desde 1900 hasta finales del siglo x x, a partir del cual se evidencia un continuo decrecimiento de la contaminación. Esta mejoría en el ecosistema pudiera estar asociada, tanto a la depresión de la actividad industrial provocada por el período especial como a las acciones de manejo desarrolladas en los últimos 20 años en el ecosistema, como resultado de la creación en 1998 del Grupo de Trabajo Estatal para la Gestión Ambiental Integrada y el Desarrollo Sostenible de la Bahía de La Habana, su Cuenca Tributaria y la Zona Costera Contigua de Interacción. (GTE-BAHÍA HABANA). Las medidas de gestión implementadas en la bahía y su cuenca, a partir de 1990 han ayudado a restablecer los flujos naturales de sedimentos en este ecosistema marino. Las acciones han contribuido a lograr un equilibrio entre la bahía y su cuenca tributaria y se ha garantizado una disminución de los efectos que la sedimentación provoca sobre los usos marítimo-portuarios que allí se realizan. La base de datos reconstruida y publicada por Díaz-Asencio y colaboradores [14] ha permitido comprender la evolución y estado actual de la contaminación de la Bahía de La Habana y se demuestra el impacto y eficacia de las acciones del programa de rehabilitación en la calidad ambiental del ecosistema. El conocimiento aportado permite identificar nuevas acciones para lograr disminuir la vulnerabilidad del ecosistema y sus usos actuales y futuros. Caso de Estudio IV: Evolución de la contaminación por compuestos orgánicos persistentes (DDT y Lindano) en el estuario del río La Coloma, en el golfo de Batabanó. La distribución de los flujos de compuestos orgánicos persistentes (DDT y Lindano) en el estuario del río la Coloma se muestra en la Figura 5. La misma se calculó a partir de las concentraciones de DDT y Lindano y las tasas de sedimentación del área, publicadas en detalles por Alonso-Hernández y colaboradores en 2015 [25]. Los flujos del DDT y el Lindano reflejan el grado de aplicación de estos compuestos en la cuenca tributaria. La suma de los isómeros DDT se ha detectado a partir de la década del 50, con incremento temporal hasta finales de la década de los 80. Desde 1950 el DDT fue utilizado en la producción agrícola, particularmente en el arroz y para el control de vectores de enfermedades en la salud humana [31]. A partir de 1990 el uso del DDT en Cuba es prohibido y se suspende su importación, así la década de los 90 se caracterizó por una disminución de la contaminación por estos compuestos, lo cual podría estar asociado a la depresión en el sector agrícola, generado por el periodo especial. Un incremento en los flujos de DDT se observa en la Figura 5, a partir de este siglo, lo que evidencia que aun cuando por resolución, las aplicaciones de DDT están prohibidas, se usa en la actualidad en la cuenca del río la Coloma. Similar conclusión arroja la evolución de la contaminación con lindano, aun cuando su uso fue también restringido en Ambos contaminantes pueden provocar efectos negativos en los organismos acuáticos, en especial, en la dureza de los huevos y en estados larvales. Este resultado ha demostrado la capacidad de la radiocronología como útil herramienta para el manejo y gestión de los ecosistemas costeros, en particular, cuando no se cuenta con bases de datos. Resulta también un instrumento válido para evaluar la eficacia de las acciones dirigidas a la protección y conservación del ambiente marino. Figura 5. Flujos de DDT y lindano a los sedimentos del estuario del río La Coloma, en el Golfo de Batabanó. Conclusiones Se demuestra la validez de la radiocronología de sedimentos como eficaz herramienta en la solución de problemas específicos del manejo de cuencas y zonas costeras, lo que permite la reconstrucción y el entendimiento de las fuentes, distribución y destino final de contaminantes en el medio marino. Referencias bibliográficas [1] United Nations Scientific Committee on the Effect of the Atomic Radiation (UNSCEAR). Sources and effects of ionizing radiation. Exposures from natural sources of radiation Annex A. New York: United Nations,1993. [2] United Nations Scientific Committee on the Effect of the Atomic Radiation(UNSCEAR). Sources and effects of ionizing radiation. New York: United Nations, [3] PRENDES ALONSO M, ALONSOHERNÁNDEZ CM, TOMÁS ZERQUERA J, et. al. Estudio de la carga radiacional a miembros del público en el emplazamiento de la central electronuclear de Juraguá por la operación de la instalación. Nucleus. 1998; (25): [4] ALONSO HERNÁNDEZ CM, DÍAZ ASENCIO M, MUÑOZ CARA- VACA A, et. al. 137 Cs and 210 Po dose assessment from marine food 39

47 Radiocronología de sedimentos marinos y su aplicación en la comprensión de los procesos de contaminación ambiental en ecosistemas marinos cubanos. in Cienfuegos Bay (Cuba). J Environ Radioact. 2002; 61(2): [5] ALONSO HERNÁNDEZ CM, PÉREZ SANTANA S, MUÑOZ CA- RAVACA A, et. al. Historical trends in heavy metal pollution in the sediments of Cienfuegos Bay (Cuba), defined by 210 Pb and 137 Cs geochronology. Nucleus. 2005; (39): [6] BRÍGIDO FLORES O, BARRERA CABALLERO A, MONTALVÁN ESTRADA C, et. al. Exposición de la población cubana debido a la incorporación de Pb-210 y Po-210 a través de la dieta. Nucleus. 2000; (29): [7] TOMÁS ZERQUERA J, PRENDES ALONSO M, BRÍGIDOFLO- RES O, et. al. Study on external exposure doses received by the Cuban population from environmental radiation sources. Radiat Protect Dosimetry. 2001; 95(1): [8] GIL CASTILLO R, PERLATAVITAL J, CARRAZANA GONZÁLEZ M. Aplicación de las determinaciones de 137 Cs para evaluar niveles de erosión en suelos agrícolas del Occidente de Cuban. Nucleus. 2004; (36): [9] SIBELLO HERNÁNDEZ RY, CARTAS ÁGUILA H, MARTÍN PÉREZ J. Uso del Cesio-137 como radiotrazador en la cuantificación de la erosión de suelos tropicales. Nucleus. 2005; (38): [10] GELEN A. Caracterización espacial y temporal de los sedimentos en ecosistemas acuáticos por un sistema de procedimientos que integra las técnicas nucleares y radioisotópicas. Instituto Superior de Ciencias y Tecnologias Nucleares, [11] TOLOSA I, MESA ALBERNAS M, ALONSO HERNÁNDEZ CM. Inputs and sources of hydrocarbons in sediments from Cienfuegos bay, Cuba. Mar Pollut Bull. 2009; 58(11): [12] TOLOSA I, MESA ALBERNAS M, ALONSO HERNÁNDEZ CM. Organochlorine contamination (PCBs, DDTs, HCB, HCHs) in sediments from Cienfuegos bay, Cuba. Mar Pollut Bull. 2010; 60(9): [13] ALONSO HERNÁNDEZ CM, GÓMEZ BATISTA M, DÍAZ ASENCIO M, et. al. Total arsenic in marine organisms from Cienfuegos bay (Cuba). Food Chemistry. 2012; 130(4): [14] DÍAZ ASENCIO M, ALVARADO JAC, ALONSO HERNÁNDEZ C, et. al. Reconstruction of metal pollution and recent sedimentation processes in Havana Bay (Cuba): a tool for coastal ecosystem management. J Hazard Mater. 2011; 196: [15] GELEN A, LÓPEZ N, MASLOV OD, et. al. Gamma activation analysis of marine sediments at Havana Bay, Cuba. J Radioanal Nucl Chemistry. 2005; 266(3): [16] GONZÁLEZ H. Mercury Pollution caused by a chlor-alcali plant. Water Air and Soil Pollution. 1991; 56(1): [17] DE LA ROSA D, LIMA L, OLIVARES RIEUMONT S, et. al. Assessment of total mercury levels in Clarias gariepinus from the Sagua la Grande River, Cuba. Bull Environ Contam Toxicol. 2009; 82(1): [18] OLIVARES RIEUMONT S, LIMA L, RIVERO S, et. al. Mercury levels in sediments and mangrove oysters, Crassostrea rizophorae from the north coast of Villa Clara, Cuba. 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48 Á m b i t o Re g u l a t o r i o 25 años del Centro Nacional de Seguridad Nuclear Alba Guillén Campos Centro Nacional de Seguridad Nuclear Calle 28, no. 504 e/ 5ta y 7ma, Playa. La Habana, Cuba alba@orasen.co.cu Resumen El artículo resume las actividades desarrolladas por el Centro Nacional de Seguridad Nuclear en sus veinticinco años de trabajo, como Autoridad Reguladora de la República de Cuba en materia de seguridad nuclear, radiológica, así como la contabilidad y control de los materiales nucleares. Se presentan las principales acciones y resultados relacionados con el establecimiento del control regulador en el país, dirigidos a elevar el nivel de seguridad en el uso de las fuentes de radiaciones ionizantes. Palabras clave: protección contra las radiaciones, cultura de seguridad, inspección, responsabilidad, guías de reglamentación, tramitación de licencias 25 years of the National Centre of Nuclear Safety Abstract The article summarizes the activities developed during the last 25 years by the National Centre of Nuclear Safety, as the Regulatory Authority of the Republic of Cuba for the nuclear and radiation safety and for the accountability and control of nuclear materials. It also deals with the main actions and results towards the establishment of the national regulatory control, aimed to guarantee the safe use of ionizing radiation sources in the country. Key words: radiation protection, safety culture, inspection, liabilities, regulatory guides, safety, licensing procedures Formación y desarrollo El 17 de marzo de 1991 se inauguró el Centro Nacional de Seguridad Nuclear (CNSN) como una institución independiente para atender los aspectos de seguridad en relación al uso de la energía nuclear en el país. La Resolución No. 27/90 del Secretario Ejecutivo de la entonces Secretaría Ejecutiva para Asuntos Nucleares (SEAN) creó el CNSN. El desarrollo de la actividad nuclear en el país demandaba la existencia de un centro especializado para garantizar y controlar el cumplimiento de las regulaciones relacionadas con la supervisión estatal y la evaluación de las condiciones de seguridad de las instalaciones nucleares. Los orígenes del CNSN se remontan a 1986 cuando los trabajos de construcción y montaje de la Central Electronuclear de Juraguá, primera de su tipo en Cuba y otras obras del Programa Nuclear cubano, requirieron una mayor supervisión y control estatal para garantizar la seguridad de esos proyectos. Estas actividades fueron asumidas por los especialistas que trabajaban en el Grupo de Seguridad Nuclear del Centro de Protección e Higiene de las Radiaciones (CPHR). La asesoría soviética en aquellos momentos fue fundamental en la formación del joven personal. Cuando el proyecto de la central nuclear no pudo continuar, se decidió incorporar al CNSN las actividades de regulación y control del uso de las fuentes de radiaciones ionizantes que, desde el año 1985, se venían realizando como parte de las funciones del CPHR. Con esta decisión el CNSN quedaba con la función de ejecutar la regulación y el control de la seguridad del uso de la energía nuclear y la contabilidad y control de los materiales nucleares, así como una de las autoridades reguladoras en esta materia, en el país. En el año 1994 con la reorganización del aparato estatal del país, se creó el Ministerio de Ciencia, Tecnología y Medio Ambiente (Citma) y el CNSN con todas sus funciones pasó a formar parte de este organismo. En el año 2002 el ministerio decidió reorganizar la actividad reguladora ambiental y se creó la Oficina de Regulación Ambiental y de Seguridad Nuclear, organización superior de dirección que agrupa a cuatro centros que regulan y controlan la seguridad del medio ambiente, biológica, química y nuclear. 41

49 25 años del Centro Nacional de Seguridad Nuclear. Desarrollo de los procesos fundamentales En el año 1992 la autoridad reguladora emprendió su primer programa de mejoras. Se estableció la estrategia para desarrollar el marco legal y regulador cubano en materia de seguridad nuclear y radiológica. Se tomó como referencia científica al sistema de normas del Organismo Internacional de Energía Atómica (OIEA). El establecimiento de un sistema de gestión y la capacitación del personal fueron los elementos fundamentales de este programa. El CNSN instituyó su Política de Seguridad en el año 1998 y una Política de Calidad en el año 2004, que expresan el compromiso con la seguridad y la necesidad de lograr la excelencia en la ejecución de sus funciones. En el año 2000 se inició el Programa de Cultura de Seguridad y el CNSN fue pionero en la región en el desarrollo de este tema, en relación al uso de las fuentes de radiación. Como parte de este programa se han realizado ya 15 Conferencias Reguladoras para promover la interacción con las máximas autoridades de las entidades usuarias. El establecimiento y desarrollo del marco legal y regulador para el uso de la energía nuclear en el país ha sido un trabajo sostenido y prioritario dentro del CNSN, lo que permite mostrar un Sistema Jerárquico de Reglamentación Nuclear que asegura el cumplimiento de los requisitos internacionales de seguridad. El instrumento legal fundamental es el Decreto-Ley No. 207 Sobre el Uso de la Energía Nuclear del año 2000, donde se establecen los principios generales que rigen el uso de la energía nuclear en el país con el objetivo fundamental de proteger a los trabajadores, el público y el medio ambiente de los efectos nocivos de las radiaciones ionizantes. Un total de ocho Reglamentos de Seguridad establecen los requisitos a cumplir en las áreas de protección y seguridad radiológica, transporte de materiales radiactivos, gestión de desechos, notificación y autorización de prácticas y actividades, autorización del personal, reconocimiento de la competencia de los servicios, inspecciones reguladoras y contabilidad y control de los materiales nucleares. Trece Guías de Seguridad complementan los requisitos de los Reglamentos. Los procesos fundamentales de control que desarrolla el CNSN son los de autorización de prácticas, autorización del personal, inspección y coerción. En todos estos años los especialistas del CNSN han realizado el control regulador de conjunto con los especialistas que atienden la seguridad radiológica en las Delegaciones del Citma de Cienfuegos, Camagüey y Holguín. El tipo de autorización que se otorga a prácticas y actividades y la frecuencia de las inspecciones tienen una relación directa con el riesgo asociado a las fuentes de radiación que se emplean y a la complejidad de la práctica que se realiza. El universo de entidades usuarias que se controla es de 112 entidades que tienen aplicaciones médicas, industriales, de investigación y docencia. Se procesa un aproximado anual de 250 trámites relacionados con prácticas y actividades y 130, con el personal que realiza las prácticas. El número de inspecciones oscila entre 120 y 130 anuales. 42 Con el transcurso de los años, los procesos de regulación y control se han ido perfeccionando, con énfasis en elementos importantes como los análisis de riesgo, las evaluaciones de seguridad, el enfoque gradual, la cultura de seguridad, entre otros, lo que influye directamente en la confiabilidad de las prácticas y actividades que se llevan a cabo en el país. Asimismo, se desarrolla un proceso de reconocimiento de servicios relacionados con las prácticas para garantizar que posean la competencia necesaria. La eficacia del Sistema Nacional de Contabilidad y Control de los materiales nucleares y el estricto cumplimiento de los compromisos internacionales de no proliferación nuclear, asumidos por el país, condujeron a situarlo dentro del grupo de países para los que el OIEA ha concluido que todo el material nuclear declarado se mantiene bajo un uso exclusivamente pacífico y que no existe ni material ni actividad nuclear no declarados por el país. La experiencia adquirida por el grupo de especialistas que se preparó y participó en los análisis de seguridad de la central nuclear se ha aplicado en la industria de alto riesgo en el país y en el exterior. Se han desarrollado importantes trabajos en la industria del transporte, química, hotelera, biotecnológica y del petróleo y se ha fomentado, asimismo, la cultura de la seguridad. De igual manera, estas capacidades constituyen un soporte fundamental en las evaluaciones de seguridad de las instalaciones radiactivas. Todos los procesos que se desarrollan en el CNSN se integran como parte de un sistema de gestión implementado con indicadores para evaluar la eficacia de los mismos. Relaciones en el ámbito nacional En el contexto nacional el CNSN tiene necesariamente que interactuar con otras autoridades nacionales cuyas funciones y responsabilidades adquieren especial significación dentro de la regulación y el control de la seguridad del uso de la energía nuclear. Entre estas destacan: el Ministerio de Salud Pública (Minsap) como autoridad reguladora del radiodiagnóstico médico y estomatológico; el Ministerio del Interior (Minint), con relación a la protección física y la protección contra incendios; la Defensa Civil (DC), respecto a la preparación y respuesta a emergencias radiológicas y la Aduana General de la República en el control en frontera de la importación y exportación de fuentes de radiación, entre otras. Con la rectoría del Minint se ha desarrollado, desde hace unos años, el Plan Integrado de Apoyo a la Seguridad Física Nuclear de Cuba que se firmó con el OIEA en el año 2012 y mediante el cual se ha recibido un apoyo importante de este organismo, en cuanto a equipamiento y preparación del personal. Al considerar la función del CNSN como asesor técnico en la preparación y respuesta a emergencias radiológicas, múltiples actividades se han desarrollado, de conjunto con el Estado Mayor Nacional de la Defensa Civil, el Cuerpo de Bomberos, la Policía, la Cruz Roja y entidades usuarias, en la preparación de las fuerzas de

50 Á m b i t o Re g u l a t o r i o respuesta a emergencias radiológicas. La participación en ejercicios internacionales organizados por el OIEA y ejercicios nacionales nos ha permitido formar al personal y crear las capacidades de respuesta. Actividad internacional En la esfera nuclear, Cuba es parte de varios Instrumentos internacionales vinculantes y no vinculantes. Algunos de los compromisos que lleva el CNSN en representación del Estado cubano son: - Las dos Convenciones de Emergencia desde el año La entrada en vigor del Acuerdo de Salvaguardias Amplias y del Protocolo Adicional en el año La comunicación al OIEA del cumplimiento con el Código de Conducta sobre Seguridad Tecnológica y Física de las Fuentes Radiactivas en el La designación, en el 2006, del Punto de Contacto ante el OIEA para la implementación de las directrices relativas a la importación y exportación de fuentes radiactivas. Cuba forma parte del Foro Iberoamericano de Organismos Reguladores Radiológicos y Nucleares (el FORO), asociación que ya hoy cuenta con 10 países. Los resultados obtenidos con la ejecución del programa técnico del FORO, desde que se inició en el año 2005, se han reconocido por el OIEA, que es la organización científica de referencia y que tiene objetivos comunes al FORO. Los especialistas del CNSN han desarrollado un activo y reconocido papel en esta organización, participando en los más de 10 proyectos técnicos desarrollados en áreas como: los análisis de riesgo en radioterapia y radiografía industrial, protección del paciente, control de fuentes, cultura de seguridad, capacitación del personal regulador, ciclotrón, emergencias y pruebas de resistencia de centrales nucleares, entre otros. Algunos de estos resultados se han publicado como TECDOC del OIEA de conjunto con el FORO. El CNSN mantiene un vínculo importante y sostenido con el OIEA. Se coordinaron seis proyectos dentro de los Acuerdos Regionales de Cooperación para la Promoción de la Ciencia y la Técnica en América Latina y el Caribe (ARCAL), dirigidos al fortalecimiento de la protección radiológica en la región. Se lleva la coordinación de tres proyectos regionales en las áreas de seguridad y se ejecutaron proyectos nacionales, además se ha participado en proyectos coordinados por entidades usuarias. Todos estos proyectos han permitido desarrollar temas importantes relacionados con la seguridad radiológica y nuclear y han contribuido a la formación del personal regulador. De igual manera se han organizado de conjunto con el OIEA más de 10 cursos y talleres regionales en temas de seguridad radiológica y física. En la actualidad el CNSN cuenta con más de 20 expertos del OIEA y es una autoridad reguladora con amplio reconocimiento y merecido prestigio regional e internacional, avalado por más de 100 misiones de expertos realizadas a solicitud de este organismo. Formación de los recursos humanos El CNSN ha priorizado desde sus inicios la capacitación del personal regulador para lograr una alta calificación del mismo y una actualización constante en las materias que se regulan. La decisión de incorporar personal joven al mismo, aprovechando la posibilidad de contar con el Instituto de Ciencias y Tecnologías Aplicadas, ha sido muy importante para garantizar la continuidad del trabajo. La participación en conferencias, congresos, talleres y cursos ha permitido la presentación, a nivel nacional e internacional, de los logros alcanzados, lo que se recoge en un alto número de publicaciones. De igual forma los especialistas del CNSN contribuyen a la formación en los temas de protección radiológica, tanto a nivel de pregrado como de postgrado. De conjunto con otras instituciones se organizaron dos cursos de Universidad para Todos: en el 2005, Las radiaciones y la vida y en el 2011, Tecnología Nuclear al Servicio de la Vida. El objetivo ha sido acercar nuestro pueblo a temas que resultan a veces complejos para el personal no técnico como son las aplicaciones de las fuentes de radiación en la medicina, la industria, la agricultura y los requisitos de seguridad que se exigen para garantizar sus beneficios. Especial significado tiene para el CNSN las relaciones de trabajo con la Agencia de Energía Nuclear y Tecnologías de Avanzada por ser la institución que promueve el uso de las técnicas nucleares en el país. La Agencia y el CNSN trabajan de conjunto por la seguridad de nuestras aplicaciones y el fomento de la necesaria cultura de la seguridad en este campo. Resultados y retos Como resultados fundamentales del CNSN en los últimos 5 años se pueden destacar los siguientes. El desarrollo de dos proyectos de colaboración con el Ministerio del Poder Popular para la Salud de la República Bolivariana de Venezuela. La creación del Comité de Normas de Protección Radiológica, (CTN 119) y la aprobación de dos normas técnicas cubanas. El apoyo a la Actividad Petrolera Costa Afuera. La participación en la preparación e impartición del Diplomado de Seguridad Radiológica. La elaboración del Primer Informe Nacional en relación a la Convención Conjunta sobre la Seguridad en la Gestión del Combustible Gastado y la Seguridad en la Gestión de los Desechos Radiactivos. La realización de acciones con entidades usuarias de radiaciones ionizantes en relación a las evaluaciones de seguridad. La asimilación de las nuevas tecnologías con el uso de radiaciones ionizantes. El CNSN ha identificado como sus retos fundamentales: 43

51 25 años del Centro Nacional de Seguridad Nuclear. - Lograr de conjunto con el Minsap el control efectivo del radiodiagnóstico médico. - Implementar el mandato dado por el Código del Trabajo en relación a la seguridad radiológica ocupacional. - Continuar con las acciones para fomentar la cultura de seguridad en todas las actividades con el uso de fuentes de radiación. - Actualizar las regulaciones y la preparación para poder asumir las nuevas tecnologías que se introducen en el país para beneficio de la sociedad. Las formas y métodos de trabajo, basados siempre en el respeto, el conocimiento, la profesionalidad, y la transparencia, así como el compromiso con la misión del centro, la ética profesional y la responsabilidad que implica el regular y controlar el uso de las radiaciones ionizantes en el país continuarán marcando el trabajo del Centro Nacional de Seguridad Nuclear en el cumplimiento de sus funciones. Recibido: 7 de junio de 2016 Aceptado: 27 de agosto de

52 D e In t e r é s En el centenario del nacimiento del profesor Jorge Guerra Deben Jorge Guerra Deben nació en La Habana el 21 de abril de En 1937 se graduó con honores en la Escuela de Agricultura de la Universidad de la Florida, Gainesville, EE.UU. Después de graduado regresó a Cuba y a finales de la década del 40 trabajó en el Laboratorio de Físico-Química del Instituto Nacional de Hidrología y Climatología Médicas. Motivado por el interés de evaluar la calidad de las aguas minero medicinales del país, realizó mediciones de la radiactividad presente en las aguas del balneario de San Diego de los Baños. Determinó la concentración de Radio-226, a partir de la medición del Radón-222 en estas aguas. Publicó estos resultados en la revista Archivos del Instituto Nacional de Hidrología y Climatología Médicas. Nucleus se enorgullece de ofrecer el facsímil de esa publicación como muestra de reconocimiento al trabajo pionero de un investigador de primera línea, de nuestro país. A principios del triunfo revolucionario la Facultad de Ingeniería de la Universidad de La Habana estuvo próxima a cerrarse debido al éxodo de profesores. Jorge Guerra se incorporó al llamado para cubrir las plazas vacantes, con lo que contribuyó a garantizar la buena marcha de los primeros cursos. En 1961 se integró al claustro de la Escuela de Ingeniería Química y desarrolló una intensa y fructífera labor docente que incluyó las lecciones de química general, química física, termodinámica química, cinética química y otras asignaturas. A la par de la docencia universitaria desarrolló su trabajo como ingeniero químico en el Instituto Cubano de Investigaciones Tecnológicas, que posteriormente se convertiría en el Instituto Cubano de Investigaciones de los Derivados de la Caña de Azúcar (Icidca). Al establecer los EEUU el bloqueo contra Cuba, cesó el suministro de materias primas para la industria cubana. Jorge Guerra, junto a otros profesionales participó activamente en los análisis de la composición de diferentes sustancias y materiales de uso industrial, con el objetivo de buscar sustitutos similares en otros mercados. En diciembre de 1964 Jorge Guerra se incorporó a la Facultad de Ingeniería Química de la Ciudad Universitaria José A. Echevarría (Cujae) y se dedicó a la docencia y la investigación en el campo de la física química. Asimismo, escribió textos de reconocida calidad, lo que incluyó uno referido al tratamiento de datos. En la Cujae realizó estudios sobre los procesos químicos en la industria azucarera: la purificación del guarapo y la cristalización del azúcar. Obtuvo, entre otros, los siguientes resultados de importancia para la industria: 1) La química de la precipitación del fosfato de calcio en la clarificación del jugo de caña. 2) La cinética de la cristalización de azúcar por enfriamiento. Teoría y solución de un modelo matemático basado en los datos de velocidad de Kucharenko. A partir de este último trabajo, diseñó, construyó y puso en marcha un cristalizador de azúcar de escala industrial, capaz de operar en flujo continuo con un elevado rendimiento de granos de azúcar de alta calidad y ahorro de vapor de proceso. Por su destacada labor profesional y docente, Jorge Guerra Deben fue acreedor de los siguientes reconocimientos: Medalla 250 Aniversario de la Universidad de La Habana, Medalla José Tey, Orden Frank País de Segundo Grado, Título Honorífico Héroe del Trabajo de la República de Cuba y la Orden Lázaro Peña de Primer Grado. Sirva esta breve reseña como modesto homenaje a un profesional que se destacó por su prolífera y multifacética obra y que mantuvo, durante toda su trayectoria científica y docente, un carácter sencillo y encomiable amor al trabajo. 45

53 D e In t e r é s. Fascimil de la cubierta de la revista y las páginas del artículo de Jorge Guerra Deben 46

54 D e In t e r é s 47

55 Revistas certificadas como Publicaciones Seriadas Científico-Tecnológicas 2016 Cuba & Caña...AZCUBA Anuario del Centro de Estudios Martianos... CE Acta Botánica Cubana... CITMA Anuario L/L. Estudios Linguísticos... CITMA Anuario L/L. Estudios Literarios... CITMA Avances... CITMA Avanzada Científica... CITMA Biotecnología Aplicada... CITMA Boletín Científico Técnico INIMET... CITMA Boletín del Archivo Nacional... CITMA Ciencia en su PC... CITMA Ciencias de la Información... CITMA Ciencias de la Tierra y el Espacio... CITMA Ciencias Holguín... CITMA Cubazoo... CITMA Granma Ciencia... CITMA Hombre, Ciencia y Tecnología... CITMA Infociencia... CITMA Innovación Tecnológica... CITMA Isla, Ciencia y Tecnología... CITMA Memorias de Geoinfo... CITMA Normalización... CITMA Nucleus... CITMA Revista Cubana de Ciencias Sociales... CITMA Revista Cubana de Filosofía... CITMA Revista Cubana de Meteorología... CITMA Serie Oceanológica... CITMA Temas de Economía Mundial... CITMA VacciMonitor... CITMA Cuba: Investigación Económica... MEP Arquitectura y Urbanismo... MES Centro Agrícola... MES Cuban Journal of Agricultural Science... MES Cultivos Tropicales... MES Ingeniería Energética... MES Ingeniería Industrial... MES Investigación Operacional... MES Islas... MES 48

56 Revistas certificadas Minería y Geología... MES Novedades en Población... MES Pastos y Forrajes... MES Pedagogía Universitaria... MES Retos Turísticos... MES Revista CENIC Ciencias Biológicas... MES Revista CENIC Ciencias Químicas... MES Revista Ciencias Técnicas Agropecuarias... MES Revista Cubana de Ciencia Agrícola... MES Revista Cubana de Educación Superior... MES Revista Cubana de Química... MES Ingeniería Mecánica... MES Revista de Protección Vegetal... MES Revista de Salud Animal... MES Revista del Jardín Botánico Nacional... MES Santiago... MES Tecnología Química... MES Universidad de La Habana... MES Ingeniería Electrónica, Automática y Comunicaciones... MES Universidad y Sociedad... MES Centro Azúcar... MES Ingeniería Hidráulica y Ambiental... MES Biotecnología Vegetal... MES Economía y Desarrollo... MES Cofin Habana... MES Anuario de la Facultad de Ciencias Económicas y Empresariales... MES Revista de Producción Animal... MES Retos de la Dirección... MES Revista Cubana de Ingeniería... MES Congreso Universidad... MES Revista Ciencias Técnicas Agropecuarias... MES Estudios de Desarrollo social: Cuba y América Latina... MES Revista de Arquitectura e Ingeniería... MICONS Agrotecnia de Cuba...MINAG Café Cacao...MINAG Ciencia y Tecnología Ganadera...MINAG Citrifrut...MINAG Fitosanidad...MINAG Revista Computarizada de Producción Porcina...MINAG Revista Cubana de Ciencia Avícola...MINAG Revista Cubana del Arroz...MINAG Revista Forestal Baracoa...MINAG Investigaciones Medicoquirúrgicas...MINAG Ciencia y Tecnología de Alimentos... MINAL Cubaenvases... MINAL Revista Cubana de Investigaciones Pesqueras... MINAL ICIDCA. Sobre los derivados de la caña de azúcar...minaz INFOMIN...MINBAS Anuario de Investigaciones Culturales... MINCULT Bibliotecas... MINCULT Catauro... MINCULT Clave... MINCULT Siga La Marcha... MINCULT Temas... MINCULT Órbita Científica...MINED Varona...MINED Pedagogía Profesional...MINED Revista IPLAC...MINED Luz...MINED Transformación...MINED Maestro y Sociedad...MINED Pedagogía y Sociedad...MINED Revista Cubana de Medicina Militar... MINFAR Investigaciones Medicoquirúrgicas...MININT Anuario del Centro de Investigaciones Jurídicas...MINJUS ACIMED...MINSAP Acta Médica del Centro...MINSAP Anuario Científico CECMED...MINSAP Archivo Médico de Camagüey...MINSAP Correo Científico Médico...MINSAP Educación Médica Superior...MINSAP Folia Dermatológica Cubana...MINSAP Gaceta Médica... MINSAP Humanidades Médicas...MINSAP Medi Ciego...MINSAP Medicentro Electrónica...MINSAP Medisan...MINSAP MEDISUR...MINSAP Panorama. Cuba y Salud...MINSAP Revista del Hospital Psiquiátrico de La Habana...MINSAP Revista Cubana de Farmacia...MINSAP Revista Cubana de Anestesiología y Reanimación...MINSAP 49

57 Revista Cubana de Angiología y Cirugía Vascular...MINSAP Revista Cubana de Cirugía...MINSAP Revista Cubana de Endocrinología...MINSAP Revista Cubana de Enfermería...MINSAP Revista Cubana de Estomatología...MINSAP Revista Cubana de Genética Comunitaria...MINSAP Revista Cubana de Hematología, Inmunología y Medicina Transfusional...MINSAP Revista Cubana de Higiene y Epidemiología...MINSAP Revista Cubana de Informática Médica...MINSAP Revista Cubana de Investigaciones Biomédicas...MINSAP Revista Cubana de Medicina...MINSAP Revista Cubana de Medicina General Integral...MINSAP Revista Cubana de Medicina Tropical...MINSAP Revista Cubana de Obstetricia y Ginecología...MINSAP Revista Cubana de Oftalmología...MINSAP Revista Cubana de Ortopedia y Traumatología...MINSAP Revista Cubana de Pediatría...MINSAP Revista Cubana de Plantas Medicinales...MINSAP Revista Cubana de Reumatología...MINSAP Revista Cubana de Salud Pública...MINSAP Revista Cubana de Salud y Trabajo...MINSAP Revista de Ciencias Médicas de La Habana...MINSAP Revista de Ciencias Médicas de Pinar del Río...MINSAP Revista de Información Científica...MINSAP Revista Electrónica Dr. Zoilo E. Marinello Vidaurreta...MINSAP Revista Habanera de Ciencias Médicas...MINSAP Revista Médica Electrónica...MINSAP Revista Cubana de Cardiología y Cirugía Cardiovascular...MINSAP Finlay...MINSAP Edumecentro...MINSAP CorSalud...MINSAP Revista Cubana de Ciencias Informáticas...MINSAP Multimed...MINSAP Revista Cubana de Alimentación y Nutrición...MINSAP Revista Cubana de Neurología y Neurocirugía...MINSAP Revista Cubana de Medicina Física y Rehabilitación...MINSAP Acuacuba... MIP Transporte, Desarrollo y Medio Ambiente...MITRANS Estudio...UJC 50

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